Roundtable Medical Tribune

Direkte Reninhemmung in der Praxis

DAVOS - Die Hemmung der Renin-Angiotensin-Aldosteron- Kaskade direkt an der Quelle mit einem Reninhemmer ist eine Innovation in der Behandlung der Hypertonie. Die bisher verfügbaren ACE-Hemmer und Angiotensin II Typ1 (AT1-)-Rezeptorblocker greifen in dieser Kaskade erst weiter unten ein. Wie mit dem direkten Reninhemmer Aliskiren umgegangen werden muss und wo dieses neue Medikament seinen Platz hat, diskutierten am Medical Tribune Roundtable anlässlich des Cardiology Update, die beiden Kardiologen vom USZ Professor Dr. Thomas F. Lüscher, Professor Dr. Georg Noll und der Internist Professor Dr. Jürg Nussberger vom CHUV Lausanne

MT: Seit Kurzem ist mit Aliskiren der erste Vertreter einer neuen Klasse von Antihypertensiva zugelassen worden. Welche Entwicklungsgeschichte steckt hinter dieser Innovation?
Prof. Nussberger: Bereits in den 70er Jahren wurde der Einfluss des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) auf den Blutdruck intensiv erforscht, insbesondere die RAAS-Hemmung. Es lag nahe, die Hemmung der obersten Stufe dieser Kaskade, das Renin, inhibieren zu wollen. Dabei wurden diverse Reninhemmer getestet, seit Ende der 90er Jahre dann das jetzt erhältliche Aliskiren. Die ACE-Hemmer und Angiotensin- II-Rezeptorblocker (ARB) waren eigentlich Ersatzlösungen für die sehr lange nicht erfolgreich gelöste Reninhemmung.

Wodurch unterscheidet sich der Wirkmechanismus eines Reninhemmers von dem anderer Antihypertensiva- Klassen?
Prof. Nussberger: Renin ist das Schrittmacherenzym des RAAS. Renin wirkt auf ein mikromolares Substrat, d.h. auf eine sehr viel grössere Substratkonzentration als es beispielsweise ein Angiotensin-Converting- Enzyme (ACE) tut. Dieses wirkt auf ein picomolares Substrat.
Prof. Lüscher: Der Unterschied liegt auch noch darin, dass die Angiotensinbildung redundant ist und neben ACE andere Enzyme aktiv sind. Die ACE-Hemmung interferiert auch mit dem Bradykininsystem, ist also weniger spezifisch. Bei der Familie der Angiotensin-II-Rezeptoren weiss man nicht so genau, was mit dem freien Angiotensin II passiert, wenn man nur den AT1-Rezeptor hemmt und ob dann AT2- oder weitere Rezeptoren aktiviert werden. Von daher ist konzeptionell gesehen, die Reninhemmung eigentlich die selektivste Hemmung des RAAS-Systems.

Wenn man von Plasmareninaktivität redet, was meint man damit?
Prof. Nussberger: Die Plasmareninaktivität gibt darüber Auskunft, wieviel Angiotensinogen durch Renineinfluss in Angiotensin I umgewandelt wird.
Prof. Lüscher: Das Renin ist ein Enzym, bei welchem nicht die Konzentration, sondern die Aktivität interessiert.

Ist die blutdrucksenkende Wirksamkeit einer direkten Reninhemmung vergleichbar mit ACE-Hemmern oder ARB?
Prof. Noll: Was man sagen kann, ist, dass alle Antihypertensiva etwa vergleichbar den Blutdruck senken. Auch die Responderrate ist vergleichbar. Was jedoch auch von enormer Bedeutung ist, ist die Verträglichkeit. Der heute verfügbare Reninhemmer ist in den erhältlichen Dosen mindestens ebenso wirksam wie handelsübliche ACE-Hemmer und ARB und dabei sehr gut verträglich, vergleichbar mit den ARB.
Prof. Lüscher: Überraschend dabei ist, dass die Kombination von Valsartan zum Reninhemmer noch eine zusätzliche Blutdrucksenkung gebracht hat. Die komplettere Hemmung des RAAS durch die Kombination ist ein klinisch interessanter Befund.

Wirkt Aliskiren länger als 24 Stunden?
Prof. Noll: Aliskiren hat eine Halbwertszeit von 40 Stunden und wirkt mindestens 24 Stunden adäquat. Bis auf Amlodipin hat eigentlich kein anderes Antihypertensivum eine Wirkdauer von mehr als 24 Stunden, weder die handelsüblichen ACE Hemmer noch die ARB.
Prof. Nussberger: Aliskiren wirkt nach 24 Stunden noch zu 90 %, andere Antihypertensiva vielleicht noch zu 50 %. Eine derart stark reduzierte Hemmung ist möglicherweise dann nicht mehr genügend, wenn beispielsweise frühmorgens die sympathikusinduzierte Druckerhöhung von 30 mmHg und mehr einsetzt.
Prof. Lüscher: Eine Halbwertszeit von über 24 Stunden erfordert eine nur einmal tägliche Gabe. Andererseits muss man sich vergegenwärtigen, dass es fünf Halbwertszeiten lang dauert, bis ein steady state erreicht ist.

Ein Pluspunkt für therapieuntreue Patienten?
Prof. Lüscher: In der Tat ist das bei diesem Mittel nicht so schlimm, wenn einmal eine Tablette vergessen geht.
Lässt sich ein Patient im Fall von Nebenwirkungen unter anderen Antihypertensiva problemlos auf Aliskiren umstellen?
Prof. Nussberger: Das würde ich unbedingt bejahen. Wir haben zwar noch keine grossen Endpunktstudien. Es macht aber keinen Sinn, auf diese Daten fünfzehn Jahre lang zu warten, wenn man ein gutes Medikament hat. Deshalb haben wir in der Hypertoniegesellschaft auch beschlossen, dass Aliskiren den Status einer alternativen Initialtherapie erhält.

Muss der Hausarzt beim Therapiebeginn mit Aliskiren auf irgendetwas achten? Z.B. auf Interaktionen oder Komorbiditäten?
Prof. Nussberger: Wichtig ist, dass RAAS-Hemmer nie zu einem vorbestehenden Diuretikum dazugegeben werden sollten, wegen des verminderten Volumens und des dadurch möglicherweise zu grossen Blutdruckabfalls. Umgekehrt ist das kein Problem: Wenn ein RAAS-Hemmer nicht ausreicht, kann ein Diuretikum zugegeben werden.
Prof. Noll: Ich glaube, mit Aliskiren ist gleich zu verfahren wie mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB. Bei älteren Patienten muss man die gleichen Vorsichtsmassnahmen ergreifen wie bei ACE-Hemmern. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die Nierenfunktion auch unter Aliskiren weiter verschlechtern wie auch unter ACE-Hemmern und ARB. Bezüglich Interaktionen gibt es meines Wissens keine grösseren Vorsichtsmassnahmen, die man ergreifen muss. Ich würde allerdings Aliskiren nicht bei Ciclosporin-behandelten Transplantierten einsetzen. Einerseits wegen möglicher zusätzlicher nephrotoxischer Effekte und andererseits wegen einer möglichen pharmakokinetischen Interaktion.
Prof. Nussberger: Eine Hyperkaliämie sollte schon immer erst ausgeschlossen werden. Bei Beginn mit einer neuen RAAS-Hemmer-Stoffklasse soll auch das Kreatinin stetig kontrolliert werden, bis die Therapie eingestellt ist.
Prof. Lüscher: Wichtig ist hier, dass man mindestens zehn Tage, vielleicht sogar zwei bis drei Wochen, wartet, bis das System eingependelt ist und das Gleichgewicht nach fünf Halbwertszeiten erreicht ist.
Lässt sich Aliskiren mit anderen Antihypertensiva kombinieren?
Prof. Nussberger: Mit einem Vasokonstriktor wie Aliskiren möchte man als Zusatzoption eine Verminderung des Volumens. Das ist möglich mit einem Diuretikum-Zusatz. Geplant ist längerfristig auch eine Kombination mit dem langwirksamen Kalziumantagonisten Amlodipin.
Prof. Lüscher: Ich würde drei Kandidaten aufgrund der Datenlage den Vorzug geben. Diuretika, ARB und Kalziumantagonisten. Kalziumantagonisten zusammen mit RAAS Hemmern haben als Kombination erst jüngst wieder in der ACCOM-PLISH- Studie überzeugen können, zuvor schon eigentlich in der ASCOT- Studie.

Was läuft auf dem Gebiet der Herzinsuffizienz?
Prof. Noll:
In Zürich sind wir beispielsweise an der multizentrischen ATMOSPHERE-Studie beteiligt. Das ist eine Herzinsuffizienz-Langzeitstudie, die ACE-Hemmer-behandelte Patienten erst einheitlich auf Enalapril standardisiert und dann in drei Armen randomisiert Aliskiren vs. Aliskiren/Enalapril vs. Enalapril vergleicht. Das beantwortet dann auch die Frage, ob die durch die Kombination komplettere RAASHemmung sich auch in den harten Endpunkten niederschlägt.

Was hat Aliskiren denn bis jetzt bei Herzinsuffizienz gezeigt?
Prof. Noll: In der ALOFT-Studie wurde hypertonen, symptomatischen Herzinsuffizienzpatienten während zwölf Wochen zusätzlich zu einer bestehenden Herzinsuffizienztherapie Aliskiren 150 mg oder Plazebo gegeben. Unter dem Reninhemmer sank das BNP als Marker des Füllungsdrucks zusätzlich, das Aldosteron im Urin sank ebenfalls mehr als unter Plazebo. Bezüglich der neurohumoralen Marker ist das ein günstiger Effekt zusätzlich zur bestehenden ACE-Hemmer-Behandlung. Das war auch die Basis für die nun laufende ATMOSPHERE-Studie. Ich glaube, dass jeder Herzinsuffizienzpatient zusätzlich mit einem RAAS-Hemmer behandelt werden sollte. Werden weder ACE-Hemmer noch ARB vertragen, sollte Aliskiren zum Zug kommen.

Wie schätzen Sie das nephroprotektive Potenzial dieses Reninhemmers ein?
Prof. Nussberger: Es sieht viel versprechend aus. In der AVOIDStudie, bei hypertonen Typ-2-Diabetikern mit bereits bestehender Nephropathie, konnte trotz der guten RAAS-Blockade durch Losartan mit zusätzlichem Aliskiren die Albumin/ Kreatinin-Rate noch weiter reduziert werden.
Prof. Lüscher: Es wird auch spannend zu klären sein, ob das Renin selbst, das während AT1- oder ACE Blockade vermehrt sezerniert wird, für die Niere schädlich ist, und ob eine direkte Hemmung der Reninsekretion noch etwas zusätzliches bringt.

Hat der Reninhemmer auch ein Potenzial beim Hirnschlag?
Prof. Lüscher: Aus der LIFE-Studie mit Losartan vs. Atenolol weiss man, dass AT1-Hemmer bei der primären Hirnschlagprophylaxe besser sind als Betablocker. Das Resultat war verblüffend, war doch naheliegend, dass eine Vorhofflimmer-Reduktion durch den Betablocker auch das Hirnschlagrisiko entsprechend senken würde. Dass der AT1-Hemmer aber besser war, könnte man damit erklären, dass das Remodeling des linken Vorhofs vermindert wird, was ebenfalls zu weniger Vorhofflimmer- Episoden führt. Ob jetzt eine RAAS-Hemmung an der Quelle zu gleichen Effekten führt, ist theoretisch denkbar, kann aber definitiv noch nicht beantwortet werden. Dazu fehlen die Daten. vh fizienzpatient zusätzlich mit einem RAAS-Hemmer behandelt werden sollte. Werden weder ACE-Hemmer noch ARB vertragen, sollte Aliskiren zum Zug kommen.

Wie schätzen Sie das nephroprotektive Potenzial dieses Reninhemmers ein?
Prof. Nussberger: Es sieht viel versprechend aus. In der AVOIDStudie, bei hypertonen Typ-2-Diabetikern mit bereits bestehender Nephropathie, konnte trotz der guten RAAS-Blockade durch Losartan mit zusätzlichem Aliskiren die Albumin/ Kreatinin-Rate noch weiter reduziert werden.
Prof. Lüscher: Es wird auch spannend zu klären sein, ob das Renin selbst, das während AT1- oder ACE Blockade vermehrt sezerniert wird, für die Niere schädlich ist, und ob eine direkte Hemmung der Reninsekretion noch etwas zusätzliches bringt.

Hat der Reninhemmer auch ein Potenzial beim Hirnschlag?
Prof. Lüscher: Aus der LIFE-Studie mit Losartan vs. Atenolol weiss man, dass AT1-Hemmer bei der primären Hirnschlagprophylaxe besser sind als Betablocker. Das Resultat war verblüffend, war doch naheliegend, dass eine Vorhofflimmer-Reduktion durch den Betablocker auch das Hirnschlagrisiko entsprechend senken würde. Dass der AT1-Hemmer aber besser war, könnte man damit erklären, dass das Remodeling des linken Vorhofs vermindert wird, was ebenfalls zu weniger Vorhofflimmer- Episoden führt. Ob jetzt eine RAAS-Hemmung an der Quelle zu gleichen Effekten führt, ist theoretisch denkbar, kann aber definitiv noch nicht beantwortet werden. Dazu fehlen die Daten. vh