Medical Tribune Roundtable

Experten diskutieren auf der Schatzalp

DAVOS - Anlässlich des Cadiology Update 2009 organisierte Medical Tribune ein Rundtischgespräch mit internationalen Experten im ehemaligen Sanatorium aus Thomas Manns Zauberberg, dem heutigen Hotel "Schatzalp". Neben den Experten kamen bei herrlichem Winterwetter auch ca. 50 Kardiologen als Zuhörer zu dem Event, der dank freundlicher Unterstützung von Bayer Healthcare und Boehringer Ingelheim realisiert werden konnte.

Medical Tribune: Herr Professor Yusuf, Sie sind zusammen mit Prof. Sleight der Studienleiter von ONTARGET. Können Sie uns kurz das Wesentliche dieser Studie aufzeigen?

Prof. Yusuf: ONTARGET wurde 2008 am Jahreskongress des American College of Cardiology in Chicago präsentiert. Die wichtigsten Details kurz zusammengefasst: Grosse Studien wie HOPE haben gezeigt, dass bei Hochrisikopatienten das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und Herzinsuffizienz durch ACE-Hemmer reduziert werden kann. Bei ONTARGET wollte man wissen, ob Angiotensin- II-Antagonisten denselben Effekt haben oder zumindest nicht unterlegen sind. Eine weitere interessante Fragestellung war, ob man eine grössere Reduktion der Endpunkte erreicht, wenn man Ramipril,den ACE-Hemmer, und Telmisartan, den Angiotensin-II-Antagonisten, kombiniert. Der Angiotensin-II-Antagonist Telmisartan ist dem ACE-Hemmer Ramipril äquivalent, oder mit statistischer Terminologie ausgedrückt: Telmisartan ist Ramipril im Sinne der Prävention des kardiovaskulären Todes, Herzinfarkt und Schlaganfall nicht unterlegen.

Weiterhin: Der Angiotensin-II-Antagonist wurde besser vertragen. Das ist ein gutes Ergebnis, finde ich. Es ist damit erwiesen, dass Telmisartan eine Alternative zu ACE-Hemmern wie Ramipril ist. Prof. Sleight: Man sollte noch darauf hinweisen, dass ONTARGET keine Hypertoniestudie ist, die Patienten waren bereits zu Studienbeginn gut eingestellt.

Prof. Yusuf: Für mich war es eine Überraschung, dass die Kombination des Sartans mit Ramipril keinen zusätzlichen Vorteil gebracht hat, aber dafür waren die unerwünschten Nebenwirkungen gravierender und mehr Patienten haben die Therapie abgebrochen. Weiterhin hat sich herausgestellt, dass sich bei manchen Patienten eine bestehende Nierendysfunktion weiter verschlechterte und dass die Gesamtmortalität unter der Kombination signifikant höher war.

Das zeigt, dass die Verordnung einer Kombination von Angiotensin- II-Antagonist und ACE-Hemmer bei Patienten, die der Studienpopulation von ONTARGET entsprechen, also Hochrisikopatienten sind, keine gute Idee ist. Trotz der Tatsache, dass der Blutdruck um 3 mmHg zusätzlich gesenkt wurde. Aber das zeigt, es gilt nicht immer: "Mehr ist besser." Ich finde, das ist ein wichtiges Ergebnis, denn diese Kombination wurde in der Vergangenheit speziell in der Nephrologie verschrieben. Die Kombination verschlechtert die glomeruläre Filtrationsrate und führt zu mehr Dialysen. Allenfalls könnte es sein, dass bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung, die bereits eine Proteinurie zeigen, die Kombination von Sartan und ACEHemmer von Vorteil wäre. Das muss aber erst noch nachgewiesen werden. Wir haben dank ONTARGET viele neue Dinge gelernt und das Wichtigste, was wir gelernt haben, heisst: Telmisartan ist eine sinnvolle Alternative zu Ramipril. Und: Verordnen Sie keine Kombinationstherapie!

Prof. Yusuf: Bei TRANSCEND war der primäre Endpunkt im Vergleich zu Plazebo nicht signifikant. Der sekundäre Endpunkt, der identisch mit dem HOPE-Endpunkt ist, war mit einer Risikoreduktion von 13 % signifikant. In der HOPE-Studie gab es eine Risikoreduktion von 23 %. Aber, in TRANSCEND gab es sehr viel besser therapierte Patienten als in HOPE, das könnte zu dem Unterschied geführt haben. Das gilt auch für den Arm mit optimierter Standardtherapie. Eine andere Sache: ACE-Hemmer-Unverträglichkeit bedeutet nicht nur Husten, sondern es sind mehr Frauen als Männer und mehr Ältere als Junge von der Unverträglichkeit betroffen. Damit sind die Patientenpopulationen in ONTARGET und TRANSCEND nichtnicht mehr dieselben.

Herr Professor Sleight, können Sie uns etwas über den Zusammenhang von Blutdruck und Schlaganfall in ONTARGET erklären? Prof. Sleight: "Je niedriger der Blutdruck, desto besser", das empfehlen die Guidelines. Wir hatten 25 000 Patienten, die über 56 Monate beobachtet wurden. Wenn wir die Patienten Blutdruck-Quartilen zuordnen, dann sehen wir, dass nicht alle vom tiefsten Blutdruck profitieren. Das liegt offensichtlich daran, dass in einer älteren Population, die Guidelines so nicht gelten. Die Empfehlungen sind Hochrechnungen aus epidemiologischen Studien. Es ist vielleicht keine gute Idee, in einer Hochrisikopopulation wie dieser, den Blutdruck unter 130 mmHg zu senken. Prof. Mach: Ich war sehr froh über das Ergebnis von ONTARGET und möchte etwas zur Compliance sagen. In den Studien nehmen die Patienten ihre Medikamente, die Tabletten sind abgezählt. Nebenwirkungen führen nicht gleich zum Studienabbruch. In der Praxis ist das komplett anders. Für mich als Arzt ist es wichtig, ein gutes und sicheres Medikament zur Verfügung zu haben.
Prof. Sleight: Angiotensin-II-Antagonisten werden besser vertragen als ACE-Hemmer. Wirken die Angiotensin- II-Antagonisten denn alle gleich?
Prof. Mach: Ich muss ACE-Hemmer immer für zweimal täglich verschreiben. Bei den Angiotensin-II-Antagonisten mit langer Halbwertszeit reicht die einmal tägliche Gabe, um den Blutdruck über 24 Stunden zu kontrollieren
Prof. Yusuf: Ich weiss nicht, ob die Angiotensin-II-Antagonisten alle gleich wirken. Es ist schwer zu zeigen, dass ein Medikament besser ist als das andere. Für Losartan kann man sagen, dass es wegen seiner kurzen Halbwertszeit kein "einmalam- Tag-Medikament" ist.

Verändern die ONTARGET-Ergebnisse irgendetwas bei Ihrer täglichen Arbeit? Dr. Mach: Die Ergebnisse von ONTARGET sind gut, indem sie zeigen, dass Telmisartan dem ACE-Hemmer gleichwertig ist und die Kombination nichts bringt.

Prof. Yusuf: Meine Praxis hat sich durch ONTARGET verändert. Vorher habe ich bei dieser Patientenpopulation mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko keine Angiotensin- II-Antagonisten angewandt, selbst wenn die Patienten unter ACE-Hemmern Nebenwirkungen entwickelt haben. Ich habe versucht, die Patienten auf dem ACE-Hemmer zu halten. Nach ONTARGET verwende ich aus Kostengründen immer noch Ramipril als Medikament der ersten Wahl, aber wenn die Patienten es nicht tolerieren, das sind 20 bis 30 %, dann wechsle ich sofort auf ein Sartan.

Gibt es Patienten, bei denen ein Angiotensin-II-Antagonist Mittel der ersten Wahl ist Prof. Mach: In der First-Line-Therapie sollten wir in der Regel ACE-Hemmer wählen, das sind gute Medikamente, die vor allem preiswerter sind als die Angiotensin-II-Antagonisten. Ich habe die Erfahrung gemacht, dass 10 % meiner Patienten ACE-Hemmer nicht vertragen. Früher hiess es, "besser husten als sterben", das gilt heute natürlich nicht mehr.

Prof. Lüscher: Die LVH ist eine interessante Indikation, genau wie die Frage, ob Angiotensin-II-Antagonisten Schlaganfall reduzieren. Die Daten weisen in die Richtung, dass Sartane den ACE-Hemmern hier überlegen sind. Prof. Sleight: Aber wenn der Preis von ACE-Hemmern und Angiotensin- II-Antagonisten derselbe wäre, würden wir doch letztere verschreiben, oder?

Prof. Lüscher: Sicher. Können wir noch weitere Subgruppen- Analysen erwarten?

Prof. Yusuf: Ja, etwas über die ambulatorischen Blutdruckdaten und erektile Dysfunktion. Die Daten über kognitive Dysfunktion zeigen einen Trend zugunsten von Telmisartan. Das Problem mit den Studien ist, dass wir Fünfjahres-Studien machen, was lang erscheint, aber in Wirklichkeit nicht lang genug sind. Wir verordnen Medikamente wie Telmisartan 20 Jahre oder mehr.

Vermutlich unterschätzen wir die Vorteile. Beispielsweise in TRANSCEND: Die Kurven des primären Endpunkts starten zusammen, um sich dann am Ende der Studie zu separieren. Vermutlich zeigen sich die wahren Vorteile, Schutz vor Atherosklerose, Remodeling am Gefäss und am Herzen erst sehr viel später. Ich vermute, dass die Vorteile langfristig betrachtet 30 bis 50 % besser sind, als wir es derzeit annehmen. Winfried Powollik