Mittwoch, 22. Mai 2002: Overnight-Reports aus San Francisco

NSAIDs are associated with relapse in IBD

Diesen Vortrag gibt es als Video (inklusive Dias)

SAN FRANCISCO - Patients with inflammatory bowel disease (IBD) should avoid conventional NSAIDs and use selective COX-2 inhibitors cautiously because the use of these agents is associated with relapse of IBD, said Jonathon Leighton, MD, clinical director of the Inflammatory Bowel Disease Clinic, Mayo Clinic, Scottsdale, Az.

"It is currently recommended that IBD patients avoid NSAIDs," he said. "All NSAIDs have at least some effect on the inhibition on the COX-1 or -2 isoenzymes. Whether the use of such NSAIDs can lead to relapses in patients with IBD is controversial."

He reviewed the medical records of 60 patients with IBD (Crohn’s disease, ulcerative colitis, or indeterminate colitis) who visited a tertiary care outpatient clinic. The following variables were collected at the patient’s final visit: use of NSAIDs, use of maintenance therapy, disease activity, and smoking status. NSAID use was defined as at least once daily dosing of any COX inhibitor in the month prior to relapse. Of the 60 patients identified, 22 had had a relapse and 38 were in remission. Nine patients (41%) in the relapse group had used NSAIDs, compared with 10 (26%) in the remission group. Maintenance therapy was more common in the remission group (92%) than in the relapse group (68%).

Logistic regression adjusting for age, gender, and maintenance therapy was performed. The adjusted odds ratio between NSAID use and relapse was 6.31 (p = 0.03). "However, there was a fair number of patients on COX inhibitors in both groups," said Dr. Leighton.

The toxicity of selective COX-2 inhibitors has previously been shown to be less than the toxicity of unselective NSAIDs in the lower GI tract. Dr. Leighton recommends that if NSAIDs are necessary in patients with IBD, the least dose possible to attain the desired outcome should be used.

These data were confirmed by Simon Smale and colleagues in London, U.K. They studied 45 patients with IBD who required NSAIDs for other reasons. The patients were randomized to therapy with paracetamol, which has no COX activity; naproxen, which has COX-1 and COX-2 activity in addition to topical effects; or nabumetone, which has COX-1 and COX-2 activity but no topical effects. Patients were studied at baseline and 1 and 4 weeks. Clinical disease activity and fecal calprotectin, a measure of intestinal inflammation, were assessed.

On paracetamol, no patient had clinical relapse, and calprotectin was largely unchanged. On naproxen, four patients had clinical relapse, and the relapses were associated with a significant increase in calprotectin. Four patients on nabumetone also had relapses corresponding with increases in calprotectin.

"Many patients with IBD can tolerate NSAIDs, but 20 to 30% have a clinical relapse," said Dr. Smale. "Relapse is related to increasing intestinal inflammation." The mechanism behind the NSAID-relapse link is not a topical effect but related to COX-1 and/or COX-2 inhibition, he said.

by Wayne Kuznar

SAN FRANCISCO – An der Digestive Disease Week schälen sich weitere Hinweise darauf heraus, dass die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) durch Korrektur der Hyperinsulinämie behandelt werden kann. Dr. Brent A. Neuschwander-Tetri, St. Louis, gab einen ersten Einblick in eine Untersuchung, die den Effekt des Insulinsensitizers Rosiglitazon bei diabetischen und nichtdiabetischen NASH-Patienten untersucht.

Unter den bisher aufgenommenen 30 Patienten waren 2 bekannte Diabetiker, bei 8 Patienten wurde ein Diabetes sowie bei weiteren 7 eine verminderte Glukosetoleranz aufgedeckt. Bei allen NASH-Patienten fand sich eine Insulinresistenz – so weit brachte die Studie schon einmal Ergebnisse, die in dieser Klarheit bislang nicht bekannt waren.

Die Probanden erhalten in der noch laufenden Studie zweimal täglich 4 mg Rosiglitazon "open label". Die ALT sank signifikant von 85 U/l nach 12 Wochen auf 41, nach 24 Wochen auf 43. Auch die Insulinsensitivität, die AP, die CT-Befunde und die Gamma-GT verbesserten sich kontinuierlich. Die Autoren kommen zum Schluss, dass bei der Häufigkeit der Insulinresistenz bei NASH eine pathogenetische Ursache zu vermuten ist, und dass die Behandlung durch Rosiglitazon hier Erfolg verspricht. Die Insulinresistenz wird durch das Glitazon allerdings nur verbessert, nicht völlig durchbrochen.

SAN FRANCISCO – Soviel scheint fest zu stehen: Bei entzündlichen Darmkrankheiten sind Probiotika nützlich. Die Dosierung ist dagegen noch weitgehend der Fantasie überlassen. Dr. Jeffrey A. Katz, Cleveland, schickte seine Mitarbeiter auf Einkaufsbummel in Supermärkte, um die breit erhältlichen Probiotika einer genaueren Beurteilung ihres Keimgehaltes zu unterziehen.

Gingen die Kunden bei der Bezahlung der Präparate ebenso salopp mit den Stellen vor dem Komma um wie die Hersteller bei den Angaben der Keimgehalte, müssten letztere ihre Läden wohl vielfach dicht machen. Die Arbeitsgruppe von Dr. Katz fand zwar in allen Fällen eine Übereinstimmung zwischen der Keimart und dem Inhalt der Präparate, aber nur bei 7 von 18 eine Übereinstimmung hinsichtlich des angegebenen und des tatsächlichen Keimzahlengehaltes. Bei 3 von 18 Produkten wurde er diplomatischerweise gleich gar nicht erwähnt, bei 4 anderen wich er um grosszügige 3 Zehnerpotenzen von der Packungsangabe ab. Ärzte wie Verbraucher sollten daher kritisch bleiben.

SAN FRANCISCO – Kaum, dass der Ansatz einer gesundheitsfördernden Wirkung bekannt ist, kommt ein neuzeitliches Joghurt nicht mehr ohne eigens gezüchtete probiotische Kulturen aus. Dass es aber durchaus auch auf die Keimsorte ankommt, können Dr. Eamonn Quigley, Cork und seine Kollegen nun beim Reizdarmsyndrom mit Fakten untermauern.

Probiotika wirken positiv auf das Reizdarmsyndrom, wenn sie entzündliche Beschwerden lindern können, indem sie pathogene Keime verdrängen. Sie entfalten aber auch selbst einen antientzündlichen Effekt auf die Darmschleimhaut. 77 Erwachsene mit einem IBS (irritable bowel syndrome), Grad II nach Rom-Klassifikation, erhielten doppelblind und plazebokontrolliert über 8 Wochen Lactobacillus sp. oder Bifidobacterium sp.

Nach standardisierten Skalen wurden die IBS-Symptome und die Lebensqualität täglich notiert. Unter Bifidobacterium gaben die Patienten eine signifikante Schmerzerleichterung an (Behandlungswoche 1 bis 7), weniger Völlgegefühl und Stuhlgangprobleme (Woche 2, 3, 5). Parallel stieg auch die Lebensqualität. Unter Lactobacillus fielen die Ergebnisse diskreter aus: Die Patienten gaben lediglich eine Schmerzerleichterung in Woche 2 und 7 an, gegenüber Plazebo war kein nennenswerter Unterschied festzuhalten.

Keinen Einfluss hatten beide Bakterienarten auf die Häufigkeit des Stuhlgangs. Die positiven Befunde unter Bifidobakterium verloren sich gegen Ende einer vierwöchigen Auswaschphase wieder. Für die probiotische Behandlung des Reizdarms sollte daher das geeignete Präparat gezielt gewählt werden.

Gastrotestinale Blutungen unter NSAR
Risiko-Vorhersage unsicher

SAN FRANCISCO – Zwar lassen sich Faktoren identifizieren, die unter konventionellen NSARs das Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung erhöhen. Daten liegen hierzu beispielsweise aus der CLASS*- und SUCCESS**-Studie mit insgesamt mehr als 21000 Teilnehmern ausreichend vor. Dennoch treten die meisten Blutungskomplikationen bei Patienten ohne Risiko oder mit nur einem Risikofaktor auf, ist das Resumée einer Studie von Dr. Glenn Eisen und Mitarbeitern des College of Medicine, Universität von Illinois, Chicago. Blutungskomplikationen sind damit praktisch nicht anhand des individuellen Risikos vorherzusagen.

Patienten ab 75 Jahren tragen ein höheres Risiko für Blutungskomplikationen, das in der SUCCESS-Studie mit einem relativen Risiko von 2,5 zu beziffern war, in der CLASS-Studie sogar mit 3,7 (p<0,05), jeweils in der Gruppe der Patienten, die NSAR erhielten. Auch die weiteren bekannten Risikofaktoren wie anamnestisch bekannte Ulkuskrankheit (2,7) oder gastrointestinale Blutung (3,4), Einnahme von Acetylsalicylsäure (2,3) und positive Helicobacter-pylori-Serologie (2,0) steigern tatsächlich das Risiko unter konventionellen NSAR, um den Faktor 3,1 geringer auch unter Celecoxib.

Bei mehreren Risikofaktoren stieg die Gefahr einer Komplikation an, jedoch nicht additiv. Aber: die meisten Blutungskomplikationen traten in beiden Studien bei Patienten mit keinem oder nur einem Risikofaktor auf, allerdings deutlich unterschiedlich in der konventionell und mit Celecoxib behandelten Gruppe (SUCCESS: 14 vs. 4, CLASS: 41 vs. 21). Die Autoren urteilen daher, dass Risikoeinschätzungen hinsichtlich gastrointestinaler Komplikationen im klinischen Alltag versagen.

CLASS*: Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study

SUCCESS**: Successive Celecoxib Efficacy and Safety Study

COX-2
Langzeithemmung könnte schädlich sein

SAN FRANCISCO – Bei allen offensichtlichen Vorteilen der selektiven COX-Hemmung auf das Gastrointestinum interessierte es eine Studiengruppe an der Guy's, King's and St. Thomas' Medical School, London, ob sich eine langfristige COX-2-Hemmung nicht negativ auswirken kann. Unter Federführung von Dr. Matthew Walley stellten sie an der Digestive Disease Week ein Poster vor, das Ergebnisse bei COX-2-defizienten Mäusen und bei Wildtyp-Mäusen unter Celecoxib-Aufnahme zusammenfasste.

Die Dünndarmintegrität und entzündlichen Prozesse wurden durch einen Permeabilitätstest, das Granulozytenmarkerprotein, den Spiegel des intestinalen PGE2 und durch eine mikroskopische Untersuchung ermittelt. Die Wildtyp-Mäuse erhielten über 3 Monate Celecoxib.

Die GMP-Spiegel lagen bei den COX-2-KO-Mäusen signifikant höher als bei den Wildtyp-Mäusen, in 40 % über dem Normwert. 15 % der KO-Mäuse starben plötzlich an einer Dünndarmperforation, wobei chronische multifokale Schleimhautnekrosen im Dünndarm nachgewiesen werden konnten. Die Schleimhautbefunde im Magen waren dagegen normal. 25 % der Wildtyp-Mäuse entwickelten unter 3-monatiger Celecoxib-Aufnahme intestinale Symptome, die mit ähnlichen mikroskopischen Veränderungen wie die der COX-2-KO-Mäuse korreliert waren. Die Autoren halten das Enzym COX-2 daher für einen wichtigen Faktor der Dünndarmintegrität und gemahnen zu Vorsicht vor einer Langzeitanwendung.

SAN FRANCISCO – Zum Zeitpunkt der Operation ist das Adenokarzinom des Pankreas vielfach schon nicht mehr resezierbar oder metastasiert. Weil die Cyclooxygenase-2 in Pankreaskarzinomzellen überexprimiert ist, rief diese Tatsache nach einer Studie, ob die gezielte COX-2-Hemmung dem Tumorwachstum die Zügel anlegen kann. Dr. William W. Tseng, Chicago, folgte mit In-vitro- und In-vivo-Studien diesem Ruf, mit Erfolg.

In vitro inkubierten seine Mitarbeiter eine menschliche Pankreas-Adenokarzinom-Zelllinie mit Rofecoxib über 18 Stunden. Anschliessend isolierten sie die mRNS und untersuchten sie durch cDNS-Mikroarray-Chips. Der COX-2-Hemmer verminderte die Genexpression des Cyclins D1/PRAD1, eine Schlüsselkomponente, die den Ablauf des Zellzyklus fördert. Verschiedene Gene, die den Zellzyklus blockieren, wurden dagegen vermehrt exprimiert. Auch im In-vivo-Versuch bei Mäusen stiessen die Forscher auf aussagefähige Befunde: Die thymusdefizienten Nager erhielten Pankreaskarzinomzellen durch eine Minilaparotomie. Nach einem Monat wurde ihrem Futter Rofecoxib beigemengt. Das Tumorwachstum war bei ihnen nach 3 Wochen um den Faktor 2,7 vermindert gegenüber den unbehandelten Mäusen, die Tumoren waren weniger stark vaskularisiert und lokal weniger invasiv als die Tumoren der Vergleichsmäuse. Als Behandlungsoption erscheint Rofecoxib damit bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom den Autoren daher als sehr viel versprechend.

Current therapies for IBS don’t meet clinical need

SAN FRANCISCO - No current treatment successfully targets the entire symptom complex of irritable bowel syndrome (IBS) but tegaserod, an investigational 5HT4 agonist, has consistently produced significant improvement in global IBS symptoms in phase III clinical trials, said presenters at the satellite symposium "Irritable Bowel Syndrome: Taking Concepts into Clinical Practice," supported by an unrestricted grant from Novartis Pharmaceutical Corporation.

The symptomatic management of IBS includes drugs for pain, bloating, and altered bowel function. No one agent, however, has shown efficacy for the full range of symptoms in IBS, said Nicholas Talley, MD, PhD, professor of medicine, University of Sydney, Penrith, NSW, Australia. "We want to hit the whole complex and not just one bit of it," he said.

The placebo response in IBS is quite high, 47%, and represents in part the natural fluctuation of symptoms in IBS. The high placebo response rate makes it difficult for treatments to be shown superior to placebo; often a heterogenous group of patients is enrolled in trials, masking the efficacy of the therapy in question.

Bulking agents can improve constipation but may worsen the bloating and pain associated with IBS. "The limited data suggest equivocal benefits of bulking agents in IBS," Dr. Talley said. Smooth muscle relaxants have been associated with improvements in abdominal pain, global scores, and abdominal distention in a meta-analysis, but the benefits were only short term and the trials were of poor quality.

Antidepressants may have benefits for functional GI disorders, especially in diarrhea-predominant IBS, said Dr. Talley. Low-dose tricyclic antidepressants appear to improve global symptoms and abdominal pain, but most of the trials were of low quality. The use of selective serotonin reuptake inhibitors is controversial because the data are thin and contradictory, but anecdotally they appear to be useful. Citalopram is associated with improved scores for global evaluation but had no effect on bowel habits, he noted.

Laxatives are often used in patients with constipation but are not of proven efficacy. Loperamide has improved diarrhea but not abdominal pain. Perhaps the most frustrating symptom to treat is bloating, for which "we have nothing to offer," he said.

Psychological treatment was superior to control in 8 of 14 studies, but these trials had methodological inadequacies.

Currently, management of IBS should begin with reassurance and dietary advice, Dr. Talley suggested. Drugs should be used sparingly because of their equivocal efficacy and risk of side effects, and because many of the IBS drug trials that do demonstrate efficacy have been flawed.

Tegaserod has been studied in three randomized, placebo-controlled trials that assessed more than 3,000 patients. These studies included patients who met nearly all of the Rome criteria for functional GI disease, said Walter Peterson, MD, professor of internal medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas. "Tegaserod is associated with prompt improvement of symptoms, with the best response obtained during the first 4 weeks," he said.

Collectively, the relative risk of subjective global improvement in relief of IBS symptoms with tegaserod was 1.21 (when adjusting for laxative use). The number needed to treat for resolution of symptoms in one patient is 13, a good indicator of efficacy.

There is an increased incidence of abdominal surgeries and cholecystectomies in patients with IBS, said Dr. Peterson. In the tegaserod phase III trials, more patients in the active treatment group underwent cholecystectomies "but the risk ratio was not even close to being significant," he said, with the 95% confidence interval for risk ranging from 0.02 to 935. The incidence of diarrhea in the trials was 8.8% in tegaserod-treated patients and 3.8% in placebo recipients. There was no evidence of prolongation of the QT interval with tegaserod.

Overall, "tegaserod is associated with a significant improvement in global symptoms of about 10% over placebo, with a good safety and tolerability profile," said Dr. Peterson.

By Wayne Kuznar