Freitag, 18.02.2005 Viagra, Levitra, Cialis Was Sie unbedingt wissen sollten DAVOS – Da sich die erektile Dysfunktion immer mehr zu einem aussagekräftigen Marker einer kardiovaskulären Erkrankung mausert und demnach Kardiologen und Hausärzte Ihre Patienten immer häufiger nach der Befindlichkeit der Manneskraft befragen, sollten sie auch auf Gegenfragen nach den drei PDE5-Hemmern gefasst sein. Höchste Zeit also, dass PD Dr. Frank Sommer, Urologe an der Universität Köln, am Cardiology Update 2005 die Kardiologen aufklären durfte.

In einer Kölner Untersuchung wurden 8 000 Männer mit erektiler Dysfunktion (ED) befragt, welche Hilfsmittel sie für den Geschlechtsverkehr bevorzugen würden: 80 % von Ihnen gaben Medikamenten gegenüber Nadeln oder Pumpen den Vortritt. Heute sind die PDE₅-Hemmer die Mittel der Wahl. Als Alternative bliebe noch die penile Prostaglandin-Injektion. Apomorphin hat sich im ED-Markt nicht durchsetzen können, die Wirkung ist im Vergleich zu den PDE₅-Hemmern einfach zu schwach.

Wenn man die drei auf dem Markt befindlichen PDE₅-Hemmer, Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil vergleichen will, muss man mit den äquivalenten Dosen arbeiten. Der IC₅₀-Wert erlaubt den Vergleich der Potenz verschiedener Medikamente ein Enzym zu hemmen. In der Praxis wird dabei diejenige Konzentration ermittelt, welche die Enzymaktivität um die Hälfte senkt. "Potentere Medikamente haben einen niedrigeren IC₅₀-Wert und für gewöhnlich gilt, je grösser die Potenz, desto besser", meinte Dr. Sommer. Beim IC₅₀ ist Vardenafil der Gewinner, sowohl im Bayer- wie auch im Pfizertest. Im in vitro Enzym-Assay durchgeführt in den Labors von Bayer und Pfizer erlangte Vardenafil (0,7 / 0,14), Sildenafil (6,6 / 3,6) und Tadalafil (9 /6,74) IC₅₀ (nM).

Der schnellste Wirkungseintritt wird mit Vardenafil erreicht, gefolgt von Sildenafil und Tadalafil (siehe Tabelle). Die längste Halbwertzeit von 17,5 Stunden hat Tadalafil.

Dauer bis zum maximalen Wirkeintritt und Halbwertszeiten

Bislang sind 15 Vergleichsstudien mit den drei PDE₅-Hemmern durchgeführt worden, aber bei vielen ist das Studiendesign nicht optimal. Dr. Sommers Team ist für Design einer Studie ausgezeichnet worden, die im Sommer 2005 publiziert wird. Im Wesentlichen kommt es darauf an, dass die Patienten fehlerfrei instruiert werden, das ein Crossover gewährleistet ist und dass mit Äquivalenzdosen gearbeitet wird. Eine Verblindung hält Dr. Sommer aufgrund der absolut unterschiedlichen "Verpackung" der drei PDE₅-Hemmer für unmöglich.

Professor Dr. Thomas Lüscher, Universität Zürich und Chairman der Sitzung, war hiermit ganz und gar nicht einverstanden: "In der Kardiologie gelingt uns immer die Verblindung", meinte er. Dr. Sommer argumentierte damit, dass der Wirkeintritt bei der Behandlung der ED ein entscheidender Parameter sei, weshalb die Galenik der Medikamente nicht verändert werden dürfte. In sieben der 15 Studien werden keine äquivalenten Dosierungen verwandt, 9 Studien sind ohne Crossover und in nur 6 Untersuchungen ist die einwandfreie Instruktion über die Medikamente dokumentiert. Es gibt lediglich eine einzige Studie in der verblindet wurde (von Keitz, 2004), sogar mit einwandfreier Medikamenteninstruktion und Crossover, allerdings nicht mit äquivalenten Dosen.

In einer weiteren Studie der Universität Köln wurden Männer mit ED nach ihren Vorlieben bezüglich Valsartan, Sildenafil und Tadalafil befragt. Die Herren waren im Schnitt 47,5 Jahre alt, wogen 80,9 kg bei einer Körpergrösse von 180,4 cm und litten seit ca. 1,9 Jahren an der ED. Bei 19 % konnten rein psychogene bei 81 % organische oder gemischte Ursachen festgestellt werden. Von 168 Studienteilnehmern bevorzugten PDE₅-Hemmer in mittlerer Dosis: 44 % Vardenafil (10 mg), 37 % Sildenafil (50 mg) und 19 % Tadalafil (10 mg). 201 Probanden testeten die PDE₅-Hemmer in der maximalen Dosis: 39 % bevorzugten jetzt Vardenafil (20 mg), 22 % Sildenafil (100 mg) und 38 % Tadalafil (20 mg).

Wer ist der beste PDE₅-Hemmer?

Vermeidbare Katastrophe
Schlaganfälle können verhindert werden

DAVOS - Die Prävention von Schlaganfällen versagt: Fünf Millionen Menschen sterben jährlich an den Folgen eines Schlaganfalls, 15 Millionen bleiben nach einem Schlaganfall behindert. Dazu kommen zehn bis fünfzehn Mal so viele stille Schlaganfälle, die das Risiko der Betroffenen noch weiter erhöhen. Und das, obwohl sich heute mit der richtigen Behandlung eines der Hauptrisikofaktoren, der Hypertonie, das Schlaganfallrisiko deutlich senken lässt.

Viele fürchten einen Schlaganfall mehr als einen Herzinfarkt, dennoch stellt die Hypertonie heute immer noch ein grosses Problem dar - das weiter zunimmt. Schätzungen zufolge werden bis zum Jahr 2025 etwa 30 % der Bevölkerung einen erhöhten Blutdruck haben, umreisst Professor Dr. Björn Dahlöf, Östra University Hospital, Göteborg, Schweden, am Satellitensymposium der Firma MSD im Rahmen des Cardiology Update das Problem.

Aufklärung ist gefordert, denn viele Menschen sind sich weder des hohen Blutdrucks noch der Notwendigkeit einer Behandlung bewusst. In einer schwedischen Untersuchung mit insgesamt 60000 Patienten fand man etwa unter 129 konsekutiven Schlaganfallpatienten nur einen, dessen Blutdruck behandelt und unter Kontrolle war. Dabei kann bereits durch eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 2 mmHg das Risiko für einen Schlaganfall um 10 % und das für ischämische Herzerkrankung um 7 % reduziert werden..

Den Blutdruck richtig senken

Die blutdrucksenkenden Eigenschaften eines Antihypertensivums sind nicht allein für die Senkung des Schlaganfallrisikos verantwortlich. ACE-Hemmer beispielsweise haben hinsichtlich der Schlaganfallprävention keinen weitergehenden Nutzen zeigen können, während man heute weiss, dass Kalziumantagonisten und Angiotensin-II-Antagonisten dieses Risiko senken können.

Letzteres hat eindrucksvoll die LIFE-Studie gezeigt, in der der Angiotensin-II-Antagonist Losartan mit Atenolol verglichen wurde. Durch Losartan konnte bei vergleichbarer Blutdrucksenkung eine Reduktion des Schlaganfallrisikos und neuer Diabetesfälle um jeweils 25 % gegenüber dem Betablocker erzielt werden. Dieser Benefit bezog sich gleichermassen auf hämorrhagische, ischämische und embolische Ereignisse und bestätigte sich für alle untersuchten Subgruppen. Besonderen Nutzen hatten Patienten mit einer isolierten systolischen Hypertonie und Vorhofflimmern. Umgerechnet auf Europa würde eine entsprechende Behandlung in fünf Jahren 125 000 Schlaganfälle verhindern, so Prof. Dahlöf.

Dafür verantwortlich sind substanzspezifische Eigenschaften jenseits der Blutdrucksenkung - so unter anderem antifibrotische, urikosurische, eine Senkung des zentralen Blutdrucks, eine Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie sowie eine antientzündliche Wirkung durch Metaboliten - die jedoch nicht allen Angiotensin-II-Antagonisten gemein sind. Daher sieht der Experte insbesondere für hypertensive Diabetiker, Hoch-Risiko-Patienten mit bestehenden Endorganschäden, Patienten mit Vorhofflimmern, mit einem metabolischen Syndrom oder mit Nebenwirkungen unter anderen Antihypertensiva die geeignete Therapie in der Kombination Losartan (eventuell plus Hydrochlorothiazid plus Statin plus ASS).

Andere Risiken im Auge behalten

Aber zur Vermeidung von Schlaganfällen gehört mehr als nur die Senkung eines erhöhten Blutdrucks. "Schauen Sie sich den ganzen Patienten an und reden auch über andere Risikofaktoren. Diese müssen angegangen werden wie z.B. übermässiger Alkoholkonsum, zu wenig Bewegung, erhöhte Blutfettwerte. Selbst Patienten mit einem gut eingestellten Blutdruck können durch die zusätzliche Gabe eines Statins ihr Risiko für einen Schlaganfall deutlich weiter senken", erinnerte Prof. Dahlöf.

LVH ist einer der besten Risikomarker für kardiovaskuläre Ereignisse, insbesondere auch für einen Schlaganfall. Es ist quasi als Langzeitparameter ähnlich dem HBA1c bei Diabetikern zu sehen. Es ist ein guter Marker für Angiotensin II abhängige Endorganschäden.

Wie sicher ist Celecoxib?
Kardiologen üben Gelassenheit

DAVOS - "Bevölkerungsbasierte Studien in verschiedenen Ländern lassen vermuten, dass Celecoxib nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziert ist," sagte Dr. Frank T. Ruschitzka, Abteilung für Kardiologie, Universität Zürich, am Cardiology Update 2005.

Die Osteoarthritis ist eine der am häufigsten auftretenden Erkrankung, meist bei über 50jährigen Patienten. Die Schmerzbehandlung erfolgt meistens mit NSAR und Cox-2-Hemmern. Diese Patienten haben in der Regel eine kardiovaskuläre Begleiterkrankung wie Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz. Nicht alleine deshalb ist die kardiovaskuläre Sicherheit der Medikamente in das Zentrum des Interesses gerückt.

Seitdem Rofecoxib weltweit vom Markt genommen wurde, stellen sich Ärzte, Behörden und vor allem die Presse die Frage, ob es sich bei den möglichen kardiovaskulären Nebenwirkungen um ein spezifisches Problem von Rofecoxib oder um einen Klasseneffekt handelt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass COX-2-Hemmer vom Sulfon-Typ sich von denen vom Sulfonamid-Type unterscheiden und zwar auf mehren Ebenen. "Andererseits, neben der Hemmung des Arachidonsäure-Stoffwechse,l interagieren einige Substanzen, und speziell Celecoxib, mit dem L-Arginin/Natriumoxid-Stoffwechsel und dem JNK-Pathway in sehr günstiger Weise", sagte Dr. Ruschitzka.

Leider gibt es aber derzeit keine vernünftige Studie mit kardiovaskulären Patienten, die einerseits das kardiovaskuläre Risiko untersucht und andererseits den möglicherweise günstigen Effekten der Senkung des C-reaktiven Proteins nachgeht. "Und auch die kardiovaskuläre Sicherheit der NSAR ist in keiner solchen Studie belegt", sagte Dr. Ruschitzka. Die meisten NSAR zeigen ein leicht erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verglichen mit Plazebo oder Celecoxib. Die zur Verfügung stehenden randomisierten Studien leiden unter der Tatsache, dass die randomisierten Patienten nur relativ kleine kardiovaskuläre Ereignisse erlebt haben, was die Analyse schwierig macht.

"Eine grosse Metaanalyse lässt vermuten, dass Celecoxib kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt hat, verglichen mit Plazebo und NSAR, und dass Celecoxib, verglichen mit NSAR, klar eine verminderte Inzidenz für Schlaganfall hat", meinte Dr. Ruschitzka. Der Experte mahnte weiterhin, nicht zu vergessen, dass NSAR im Allgemeinen den Blutdruck erhöhen und es zu Wasser- und Salzeinlagerung kommen kann.

Dr. Ruschitzka fordert, dass jetzt eine grosse randomisierte Studie durchgeführt wird, die die neuen Coxibe mit den traditionellen NSAR vergleicht, und zwar bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko. Idealerweise sollte so eine Studie eine Plazebogruppe einschliessen. Anhörungen bei der europäischen EMEA in London und der FDA in den USA lassen auf einen Start hoffen.

Dr. Jan Steffel, Universität Zürich, stellte eine Studie vor, die zeigt, dass Celecoxib die Expression des Tissue Factors (TF) mindert und dessen Aktivität durch Hemmung der JNK-Phosphorylation dämpft, und zwar unabhängig von der COX-Hemmung. Rofecoxib oder experimentelles Coxib ist dazu nicht in der Lage. TF ist ein Schlüsselprotein für die Initiation der Koagulation und spielt eine Rolle in der Pathogenese des akuten Koronarsyndroms. Pow

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