Overnight Reports aus Orlando vom 41. Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology 2005

20. Mai 2005

Prognosen durch molekulare Marker erleichtert

Orlando – Die Ergebnisse dreier, am ASCO vorgestellter Studien zu unterschiedlichen Karzinom-Typen, haben eines gemeinsam: Bei allen zeigten genetische Marker ihre Nützlichkeit in Bezug auf Prognose und eine spätere selektive Therapie.

In einer amerikanischen Phase-III-Studie konnten unter der Leitung von Dr. Michael C. Heinrich, Portland, nach einer Kinase-Genotypisierung sowohl die Art als auch die Dauer eines Ansprechens auf die Gabe von Imatinib vorhergesagt werden. Imatinib ist die Standard-Therapie bei metastasierenden gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

Die Forscher analysierten vor der Behandlung 332 Proben von Patienten mit GIST, um herauszufinden, ob eine mögliche KIT-Mutation die Wahrscheinlichkeit des Response auf Imatinib erhöht. KIT-Mutationen und die daraus folgende Überexpression und Aktivierung des KIT-Proteins sind nicht nur für die Pathogenese von GIST sondern auch für deren Diagnostik von zentraler Bedeutung.

Es zeigte sich, dass 324 Patienten KIT-positiv und 8 Kit-negativ waren. Die Gesamtfrequenz der KIT-Mutationen, so Dr. Heinrich bei seinem Vortrag, sei für KIT-positive und KIT-negative gleich, jedoch differiere das Spektrum der Mutationen. Die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen auf die Behandlung war deutlich besser für Patienten mit Exon 11-Mutationen als für solche mit Exon 9- oder gar keinen Mutationen. "Die Anwesenheit einer KIT-Exon 11-Mutation war der beste Prädiktor für einen objektiven Response" sagte Heinrich.

In einer zweiten Studie sollte der prognostische Effekt des Verlustes der Heterozygosität (LOH) auf Chromosom 11q bei Neuroblastom untersucht werden. Hierfür wurden von Dr. Edward F. Attiyeh, Philadelphia, und seinen Kollegen, über Mikrosatelliten 915 Neuroblastom-Fälle auf 11q LOH analysiert und in die Auswertung genommen.
In 17% der Fälle wurde ein Verlust bei 11q LOH festgestellt, was eine Allel-Imbalance bedeutete. Weiteren 17% fehlten beide Allele und 66% der Patienten wiesen keinen Verlust auf. Eine Imbalance bei 11q LOH war mit einer signifikanten Abnahme der Überlebensrate assoziiert. In Zukunft wird daher daran gedacht, eine solche Diagnose als prognostischen Marker zu verwenden.

Schliesslich präsentierte Dr. Alan F. List, Tampa, Florida, eine multizentrische Phase-II-Studie, in der man die Sicherheit und hämatologische Aktivität von Lenalidomid prüfen wollte. Teilnehmer waren Patienten mit transfusionsbedingter Anämie und niedrigem oder mittlerem MDS-Risiko und der Deletion 5q31.1 - der häufigsten Chromosomen Abnormität bei MDS. Unter MDS (Myelodysplastisches Syndrom) werden eine Reihe von Stammzell-Erkrankungen zusammengefasst, die meist bei Patienten zwischen dem 65. und 75. Lebensjahr auftreten.

Von den 148 Patienten (mittleres Alter: 71 Jahre) besassen 73% die Deletion 5q31.1. Nach einer mittleren Zeit von 4,4 Wochen war ein Ansteigen des Hämoglobinspiegels zu verzeichnen, nach 24 Wochen konnte bei 97 Patienten (66%) auf Transfusionen verzichtet werden. Der Median für eine dauerhafte Unabhängigkeit von Bluttransfusionen betrug 47 Wochen.

© Medical Tribune-Online Schweiz, Dr. Duffner

Molekular gerichtete Substanzen für molekular definierten Patienten
Das Zeitalter einer molekular gerichteten Krebstherapie ist da

ORLANDO – "Wir wissen nicht nur, dass Krebserkrankungen mit Kinaseveränderungen auf Kinasehemmer reagieren, sondern auch, dass Mutationen in anderen Pathways diese Reaktion abschwächen können", so die Aussage von Dr. Charles L. Sawyers, University of California, Los Angeles. Eine ganze Zahl von kinasebedingten malignen Erkrankungen werden gegenwärtig mit Kinasehemmern wie Imatinib, Gefitinib and Erlotinib behandelt.

Die Arbeiten von Dr. Sawyers befassen sich mit der Suche nach molekularen Markern, um Responder auf Kinaseinhibitoren zu identifizieren, sowie mit der Erforschung von Mechanismen für eine Kinaseabhängigkeit. Seine Untersuchungen auf dem Gebiet der Glioblastome haben bewiesen, dass weder eine Mutation noch eine Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) mit einer klinischen Reaktion zu tun hat.

Vielmehr hat das molekulare Sequencing gezeigt, dass die EGFR-Variante III (eine extrazelluläre Domäne) sowie die Expression von PTEN (Teil des Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway, PI3K) eine Reaktion vorhersagen, und dass eine Ko-Expression beider hohen prädiktiven Wert besitzt.

Nach der Entdeckung, dass Pathway-Mutationen die Sensitivität von Kinaseinhibitoren beeinflussen, konnten die Forscher in Dr. Sawyers Labor indirekte Mechanismen einer Kinaseabhängigkeit bei einer Zahl von präklinischen Modellen mittels Rapamycin dokumentieren. Diese Arbeit mündete in eine klinische Phase-I-Studie für Patienten mit Glioblastomen. Die Ergebnisse waren vielversprechend und zeigten eine verminderte Tumorzellproliferation. Deshalb hat jetzt Novartis eine Phase-II-Studie mit einem Rapamycin-Analogon initiiert.

Ein grösseres Handikap für diese Studien stellt die Komplexität der Assays dar. "Was wir benötigen", so Dr. Sawyers, "sind pathwayspezifische Diagnostika, die hochgenau, robust für den klinischen Alltag und benutzerfreundlich sind." Ferner sollten sie serienmässig wiederholbar sein." Solche diagnostische Assays werden wahrscheinlich Serummarker oder Imagingproben sein.

"40 Jahre hat es gedauert", so Dr. Sawyer, "von der ersten Beschreibung des Philadelphia Chromosoms bis zur klinischen Reife von Imatinib zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie." Gewaltig jedoch waren die Forschritte seit seiner Einführung vor fünf Jahren. Dr. Sawyer: "In der Tat ist das Goldene Zeitalter für eine experimentelle Krebstherapie angebrochen, und wir habe die beispiellose Möglichkeit, wirkliche Fortschritte zu erzielen." Noch stecken enorme Herausforderungen in der Realisierung des vollen Potentials einer zielgerichteten Therapie, und der wichtigste nächste Schritt ist, molekular gerichtete Substanzen mit molekular definierten Patienten zu verbinden.

© Medical Tribune-Online Schweiz, Dr. Alexander Schulz

Childhood Cancer Survivor Study
Überlebende Kinder häufiger chronisch krank

ORLANDO – Ist lebenslanges Siechtum der Preis für eine Behandlung? Die Ergebnisse der Childhood Cancer Survivor Studie zeigen, dass die Überlebenden einer Krebserkrankung in der Kindheit ein viermal höheres Risiko für eine schwere chronische beziehungsweise lebensbedrohliche Erkrankung im Vergleich zu Geschwistern haben, die nicht an Krebs erkrankt waren.

Überlebende von einer Krebserkrankung in der Kindheit leiden später an einer Vielfalt von chronischen Erkrankungen, die bis zu einer schweren Behinderung reichen können. Zu diesem Ergebnis kommt eine Analyse der Arbeitsgruppe um Dr. K. C. Oeffinger, vorgestellt in Orlando. Eingeschlossen in diese Arbeit waren überlebende 10'397 Kinder, die zwischen 1970 und 1986 erkrankt waren, verglichen wurde ihr Gesundheitsstatus mit dem von insgesamt 3'034 Geschwistern.

Im Ergebnis litten von den ehemaligen Krebspatienten 85% an mindestens einer chronischen Erkrankung. Im Alter von 45 Jahren litten 37,4% an einer Erkrankung 4. Grades. Dazu zählten: Erneute maligne Neoplasie, Herzinfarkt oder Bypass-Operation, Herztransplantation, Dialyse oder Nierentransplantation oder geistige Retardierung. Bei den Geschwistern litten gerade einmal 4,6% an einer Erkrankung 4. Grades. Das Risiko für die eheamligen Krebspatienten war also fünfmal höher.

© Medical Tribune-Online Schweiz, Dr. Alexander Schulz

Patienteninformation
"Herr Doktor, Wie lange habe ich noch zu leben?"

ORLANDO – Zwar kennen die meisten onkologisch tätigen Ärzte die Prognose ihrer Patienten, aber nur wenige tun sich nicht schwer mit der Schätzung, wie lang sie noch zu leben haben. Dazu Dr. Christopher K. Daugherty, der eine Studie darüber präsentierte: " Die Ärzte sind nicht fähig, eine genau prognostische Information zu geben, und die Patienten wiederum überschätzen häufig ihre Überlebenszeit."

Zu diesem Ergebnis kamen Dr. Daugherty und Dr. Fay J. Hlubocky von der Universität Chicago nach einer Befragung von 1'200 in den USA lebenden ASCO-Mitgliedern, wie sie mit ihren Patienten kommunizieren, wenn "der Tod in den nächsten sechs bis zwölf Monaten zu erwarten sei".

559 (64%) der Befragten antworteten, dass sie ihren Patienten sagten, dass die Krebserkrankung wahrscheinlich ihren Tod zur Folge haben wird. Aber nur 5% von ihnen sagten, dass sie Ihren Patienten auch mitteilten, wie lange sie nach ihrer Schätzung noch zu leben hätten.

Andererseits wünschten 75 dieser 559 Ärzte eine Schätzung ihrer Überlebenszeit, wenn sie selbst an einem terminalen Krebs erkrankt seien.
Ferner erklärten nur 27% der Onkologen, dass sie geschult seien, über die Prognose mit ihren Patienten zu sprechen und 80% sagten, sie hätten kein Training erfahren, oder aber die Schulung hätte nicht ausgereicht. "Besonders bemerkenswert war die Ambivalenz", so Dr. Daugherty, "über das was sie sagen, wie sie es sagen und wann sie es Patienten sagen sollten."

© Medical Tribune-Online Schweiz, Dr. Alexander Schulz

Statine senken Brustkrebs-Risiko

ORLANDO – Wer Statine einnimmt, läuft ein um 51% reduziertes Risiko, an Brustkrebs zu erkranken. Das ist das Resultat einer retrospektiven Fall-Kontrollstudie mit 40'421 Frauen im mittleren Alter von 58 Jahren.

Wie Dr. Vikas Khurana aus Shreveport/Louisiana am ASCO-Jahrestreffen berichtete, nahmen 11,8% (4771) der analysierten Patientinnen Statine. Insgesamt 556 Fälle von Mamma-Karzinom wurden in der Studie dokumentiert. Das Risiko (Odds Ratio) für die Entwicklung von Brustkrebs betrug für Frauen unter Statin-Therapie 0,49, was einer relativen Risikoreduktion um 51% entspricht. Die statistischen Daten waren bereinigt für die potenziellen Kovarianten Alter, Alkoholkonsum, Rauchen und Diabetes.

Da die verschiedenen geplanten Subgruppen-Analysen noch nicht vorlagen, konnte der Referent die Frage nicht beantworten, ob und inwieweit die Lipidspiegel oder die verschiedenen Statin-Produkte das Resultat unterschiedlich beeinflussten.

© Medical Tribune-Online Schweiz, Brigitte Richter

Endometrium-Karzinom
Raloxifen halbiert das Risiko

ORLANDO – Raloxifen reduziert das Risiko für die Entwicklung eines Endometrium-Karzinoms um die Hälfte. Das ist das wichtigste Resultat einer Bevölkerungs-basierten Fall-Kontrollstudie in Philadelphia. Frauen, die Tamoxifen einnahmen, hatten im Gegensatz dazu ein um das Dreifache erhöhtes Risiko für dieses hormonabhängige Karzinom.

Raloxifen und Tamoxifen zählen zur Gruppe der selektiven Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERM). Im Gegensatz zu Tamoxifen stimuliert Raloxifen nicht die Östrogen-Rezeptoren im Endometrium. Eine von Dr. Angela DeMichele am ASCO 2005 vorgestellte Studie analysierte insgesamt 1921 Patientinnen-Daten (511 Fälle und 1'410 Kontrollen). 3,3% der Frauen, die Raloxifen einnahmen, hatten ein Endometrium-Karzinom, verglichen mit 6,6% der Kontrollpersonen. Im Gegensatz dazu entwickelten 6,3% der Frauen, die Tamoxifen einnahmen, ein Endometrium-Karzinom, verglichen mit 2,4% der Kontrollen.

Der protektive Effekt von Raloxifen zeigte sich besonders innerhalb der ersten drei Jahre, war jedoch auch langzeitig nachweisbar, wie die Referentin erklärte.

© Medical Tribune-Online Schweiz, Brigitte Richter