Mittwoch, 22. Mai 2002, Berichte vom ASCO 2002

Brustkrebstherapie der Zukunft:

Gezielt angreifen, individuell behandeln

Interview mit PD Dr. Beat Thürlimann, Departement für Innere Medizin, Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen ORLANDO – Neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten haben die Onkologie in den letzten Jahren stark verändert. Das gilt insbesondere für die Behandlung des Mammakarzinoms. Viele Medikamente und ganz neue Therapieansätze werden zur Zeit in klinischen Studien evaluiert. Nach den wichtigsten Erkenntnissen aus diesen Untersuchungen und ihren Konsequenzen für die Praxis haben wir PD Dr. Beat Thürlimann, St. Gallen, am Rande des 38. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology gefragt.

PD Dr. Thürlimann

Was ist für Sie die Hauptaussage bei dieser riesigen Anzahl von Studien?

Dr. Thürlimann: Eine sehr wichtige Botschaft ist, dass der Brustkrebs eine heterogene Krankheit ist. Indikationen, um individuelle Patientinnen zu behandeln, werden häufig in Studien nicht reflektiert, weil man eine „durchschnittliche Patientin“ mit einer „durchschnittlichen Standardbehandlung“ vergleicht. Deshalb sind die Studienresultate, vor allem beim Brustkrebs, nicht immer auf eine individuelle Patientin übertragbar.

Das ist bei anderen Erkrankungen häufig anders, beispielsweise bei der akuten Leukämie. Da gibt es zwar auch verschiedene Typen, aber im Prinzip nur eine Standardinduktion und einen Weg, um das Überleben der Patienten zu verlängern – die komplette Remission. Daher lassen sich hier eher allgemeine Aussagen machen. Beim Brustkrebs wäre dies unseriös, so etwas zu sagen.

Manche neuen Substanzgruppen, die bisher vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs erfolgreich eingesetzt wurden, werden jetzt auch in der adjuvanten Therapie untersucht, beispielsweise die Taxane. Am Kongress wurden die ermutigenden vorläufigen Resultate der BCIRG 001-Studie zum Einsatz von Docetaxel bei Brustkrebs im Frühstadium präsentiert. Lassen sich aus diesen Untersuchungen schon Konsequenzen für die Praxis absehen?

Dr. Thürlimann: Viele dieser Studien brauchen mehr Beobachtungszeit, um das Gesamtüberleben als wichtigsten Endpunkt zu beurteilen. In einigen dieser Studien haben viele Patientinnen ihre Behandlung noch nicht einmal abgeschlossen. Auch die Einschätzung der akuten Nebenwirkungen und der Langzeit-Toxizität der Therapie braucht mehr Zeit. Der Trend geht zwar schon dahin, bei Patientinnen mit hohem Risiko mehr Toxizität in Kauf zu nehmen, um eine höhere Heilungsrate zu erzielen. Man kann aber nur einen moderaten Gewinn davon erwarten, in einer Kombinationstherapie von z.B. vier Medikamenten lediglich ein Medikament gegen ein anderes auszutauschen.

Wird sich das Management der Erkrankung insgesamt verändern?

Dr. Thürlimann: Die Entwicklung geht sicher dahin, dass wir bessere prädiktive Faktoren haben werden. Ein Beispiel dafür ist die Hormonabhängigkeit der Erkrankung (Östrogen- und Progesteronrezeptoren). Damit können wir Frauen identifizieren, die entweder eine 10%ige Chance haben, von einer endokrinen Therapie zu profitieren, oder eine 70%ige. Diese prädiktiven Marker werden gerade wegen der Heterogenität des Mammakarzinoms eine individuell abgestimmte, wirksamere Behandlung ermöglichen.

Indem wir mit Hilfe neuer Technologien, z.B. der Molekulargenetik, die Biologie der Krankheit besser studieren, werden wir mehr zielgerichtete Therapie einsetzen können. Dann können wir intelligent in den Krankheitsprozess eingreifen, anstatt allen Patientinnen generell ein bestimmtes Therapieregime zu empfehlen.

Schon jetzt sind mehr als 350 solcher Substanzen in der Pipeline. Sie müssen alle in den verschiedenen Indikationen und Therapieregimes getestet und mit den bisherigen Standardtherapien verglichen werden, um herauszufinden, ob sie wirklich wirksam sind und wie sie optimal eingesetzt werden können. Da haben wir noch viel Arbeit vor uns.

Wie werden sich diese Trends auf die Rolle des Hausarztes bei der Betreuung von Brustkrebspatientinnen auswirken?

Dr. Thürlimann: Dadurch, dass wir mehr über die Biologie der Krankheit wissen, werden wir viel gezielter therapieren können. Aber diese Therapien werden nicht immer einfach durchzuführen sein. Das gilt vor allem in der Übergangsphase, bis wir wissen, bei welchen Patientinnen wir diese Therapie wie und wann genau einsetzen sollen.

In dieser Zeit sollte das Patientenmanagement und insbesondere die Steuerung der Therapie von einem Onkologiezentrum aus erfolgen. Onkologen – oder besser noch Brustkrebsexperten – sollten vor allem die anfängliche Entscheidung treffen, wenn es um die Auswahl der Therapie geht.

Bei der Durchführung der Therapie und der späteren Betreuung der Patientinnen spielt der Hausarzt aber weiterhin eine wichtige Rolle. Er hilft als „verlängerter Arm“ des Zentrums bei der Durchführung der Therapie und unterstützt die Patientin als Vertrauensperson im Umgang mit ihrer Krankheit und den therapiebedingten Belastungen.

(© Medical Tribune-Online Schweiz, KH)

In Florida ist immer Sommer

Neue Kombinations-Chemotherapie bei Pleuramesotheliom

Endlich eine lebensverlängernde Behandlung!

ORLANDO – Die Behandlungserfolge bei Patienten mit Pleuramesotheliom bleiben in der Regel enttäuschend gering. Jetzt konnte mit einer neuen Kombinations-Chemotherapie zum ersten Mal eine Verlängerung der Überlebenszeit erzielt werden. Die neue Therapie verbessert auch die Lebensqualität deutlich. Dies ergab die bislang grösste Studie, die zur Behandlung des Pleuramesothelioms durchgeführt wurde. Die Studie, an der 456 Patienten teilnahmen, wurde am 38. Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology von Dr. Nicholas Vogelzang, University of Chicago Cancer Research Center, Chicago, vorgestellt.

Das Pleuramesotheliom ist ein besonders aggressiver Krebs, der meist 20 bis 40 Jahre nach Asbestexposition diagnostiziert wird. In der EU ist jedes Jahr mit 5'000 Neuerkrankungen zu rechnen. Die mediane Überlebenszeit beträgt lediglich 6 bis 9 Monate. Eine zuverlässig wirksame Chemotherapie gibt es bislang nicht.

In die neue Studie wurden Patienten aufgenommen, die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten hatten. In randomisierter Weise wurden sie entweder mit dem üblicherweise verwendeten Zytostatikum Cisplatin oder mit der Kombination von Cisplatin und Pemetrexed (Alimta® von Lilly Oncology) behandelt. Pemetrexed ist ein neuartiges Antifolat, das mit Methotrexat verwandt ist. Im Unterschied zu Methotrexat hemmt Pemetrexed nicht nur ein, sondern drei Enzyme, die für die Zellteilung und das Tumorwachstum erforderlich sind.

Mit der Kombinationstherapie lebten die Patienten fast 3 Monate länger als mit der Cisplatin-Monotherapie. Eine Tumorschrumpfung kam mit der Kombinationstherapie in 41% der Patienten, mit der Monotherapie dagegen nur in 17% (p‹0,001) zustande (Tumor-Ansprechrate). Die quälenden Symptome Dyspnoe und Schmerz konnten durch die Kombinationsbehandlung besser beeinflusst werden.

Während der Studie stellte sich heraus, dass die Patienten zusätzlich eine Folsäure- und Vitamin B₁₂-Supplementierung benötigen. Wenn nämlich Patienten einen Mangel an diesen Vitaminen aufweisen, laufen sie Gefahr, unter Pemetrexed schwere Nebenwirkungen zu entwickeln (z. B. schwere Formen von Stomatitis, Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie). Die Vitamin-Supplementierung vermindert nicht nur die Toxizität, sondern erhöht auch die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung.

(© Medical Tribune-Online Schweiz, AL)

EGFR-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie

Faszinierende neue Therapiehorizonte

ORLANDO – Die Hemmung des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) stellt eine der vielversprechenden Möglichkeiten dar, welche die moderne, molekular gezielte Krebstherapie anzubieten hat. Über den Einsatz innovativer EGFR-Inhibitoren bei zahlreichen Krebsformen berichtete Dr. Christopher Sweeney, Indiana University Medical Center, Indianapolis, USA, anlässlich des 38. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology auf einem Satellitensymposium von Aventis Oncology.

EGFR-Inhibitoren sind bei etlichen Krebsarten schon als Monotherapie aktiv, z. B. bei Nicht-Kleinzell-Lungenkrebs, Kolorektalkarzinom, Eierstockkrebs und Karzinomen von Mundhöhle, Pharynx und Larynx (Head and Neck Cancers). Bei drei EGFR-Inhibitoren sind die Entwicklungsarbeiten bereits weit fortgeschritten. Es handelt sich um die beiden Tyrosin-Kinase-Inhibitoren Gefitinib (Iressa® von AstraZeneca) und Erlotinib (Tarveca® von Genentech) sowie um den monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux® von ImClone Systems). Aus präklinischen Studien ist bekannt, dass diese Substanzen die Wirksamkeit von Chemotherapie und Radiotherapie steigern.

Der EGFR (auch erbB1 oder HER-1 genannt) ist der erste von vier Transmembran-Rezeptoren der HER-Familie. Wenn ein Ligand am extrazellulären Anteil des Rezeptors andockt, wird der intrazellulär gelegene Tyrosinkinase-Anteil aktiviert. Die durch dieses Enzym katalysierte Phosphorylierung löst komplexe intrazelluläre Signale und Reaktionen aus. Diese kurbeln schliesslich die Angiogenese und die Zellproliferation an, stimulieren die Zelladhäsion und –motilität – also die Invasion und Metastasierung von Tumorzellen – und reduzieren die Apoptose. Bei manchen Krebsformen (z. B. Lungen-, Brust-, Prostata-, Kolonkrebs, Head and Neck Cancers) sind diese Vorgänge in fortgeschrittenen, therapieresistenten Stadien überaktiv.

Bei etlichen Krebsformen, die EGFR zu stark exprimieren, können Taxane zur Chemotherapie eingesetzt werden, nämlich beim Nicht-Kleinzell-Lungenkrebs, bei Brust-, Eierstock-, Prostata-, Pankreas-, Blasenkrebs und bei Head and Neck Cancers, aber nicht beim Kolonkarzinom und Nierenzellkarzinom. Um die Wirksamkeit der Taxan-Chemotherapie zu steigern und um Taxan-Resistenzen zu überwinden, werden jetzt Kombinationsbehandlungen mit EGFR-Inhibitoren in klinischen Studien getestet. Der monoklonale Antikörper Cetuximab, der einmal pro Woche intravenös infundiert wird, dockt extrazellulär an den EGFR an. Klinische Studien, die derzeit laufen, testen beispielsweise die Kombinationsbehandlung mit Docetaxel (Taxotere® von Aventis Oncology) bei Patienten, deren Nicht-Kleinzell-Lungenkrebs gegen Chemotherapie resistent ist. Gefitinib und Erlotinib sind Hemmstoffe der intrazellulär gelegenen Tyrosinkinase und werden beide täglich oral verabreicht. Auch diese innovativen Substanzen werden derzeit als Kombinationstherapie im Rahmen von Phase-III-Studien getestet.

(© Medical Tribune-Online Schweiz, AL)

Neue Erfolge mit Glivec bei CML

Auch zur Erstbehandlung hervorragend geeignet

ORLANDO – Imatinib (Glivec®) ist bei der Erstbehandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Chronisch Myeloischer Leukämie (CML) der bislang gebräuchlichen Standardtherapie deutlich überlegen. Dies ergab eine grosse randomisierte Studie, die am 38. Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology von Dr. Brian Druker, Oregon Health & Science University, Portland, präsentiert wurde.

An der IRIS-Studie (International Randomized Study of Interferon + Ara-C versus STI-571 in Chronic Myeloid Leukemia) beteiligten sich 177 Zentren in 16 Ländern mit insgesamt 1’106 Patienten, bei denen neu eine CML diagnostiziert worden war. Je 553 Patienten erhielten entweder Imatinib (400 mg pro Tag) oder die gebräuchliche Standardtherapie (Interferon und Ara-C). Die mediane Beobachtungszeit beträgt bisher 14 Monate. Die Studie weist eindrücklich nach, dass dank Imatinib-Therapie wesentlich mehr Patienten mit einer kompletten oder partiellen Remission rechnen können als dies mit der herkömmlichen Therapie erreichbar ist.

Imatinib bewirkte in 96% ein komplettes hämatologisches Ansprechen, die Standardtherapie nur in 67%. Gemessen am kompletten zytogenetischen Ansprechen (Leukämie nicht mehr nachweisbar) war Imatinib zehnmal wirksamer als die Standardtherapie (68% versus 7%). Dank Imatinib-Behandlung schritt die Krankheit wesentlich seltener als mit der Standardtherapie zur akzelerierten Phase oder zur Blastenkrise fort (in 1,5% versus 7%).

Die neue Behandlungsform war nicht nur effektiver, sondern auch viel besser verträglich. Lediglich in 0,7% wurden mit Imatinib schwere Nebenwirkungen beobachtet. Die Standardtherapie wurde dagegen von 23% der Patienten nicht vertragen. Unter Imatinib waren viele Patienten arbeitsfähig, unter der Standardbehandlung dagegen nur wenige, berichtete Dr. Druker. Seiner Meinung nach sollte die Imatinib-Therapie aufgrund dieser hervorragenden Resultate auch bei frisch diagnostizierten CML-Patienten als Behandlung der ersten Wahl angesehen werden. Langzeiterfahrungen liegen allerdings noch nicht vor.

(© Medical Tribune-Online Schweiz, AL)

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