Telmisartan bei KHK-Hochrisiko Mittel der Wahl?

Wirksam wie der Goldstandard, aber besser verträglich

Grosse Outcome-Studien haben in den vergangenen Jahren nachgewiesen, dass bei Hochrisikopatienten bereits eine geringe Senkung des Blutdrucks um nur 2 bis 3 mmHG einen positiven Effekt auf die Studien-Endpunkte hat. Die Blockade des Renin-Angotensin-Systems (RAS) durch ACE-Hemmer hat zusätzliche Vorteile, unabhängig von der Blutdrucksenkung. Diese Vorteile können sich bei der Behandlung der Herzinsuffizienz, der renalen Funktion bei diabetischer und nicht-diabetischer Nephropathie und in der Prävention des Schlaganfalls auswirken. Die Angiotensin-II-Antagonisten sind bislang nicht so intensiv untersucht worden wie die ACE-Hemmer, aber man nimmt an, dass sie ebenfalls renoprotektive Effekte und Vorteile bei Herzinsuffizienz und Schlaganfall haben. Der Ongoing Telmisartan alone and in Combination with Ramipril global Endpoint Trial (ONTARGET) ist dieser Frage nachgegangen.

ONTARGET ist eine randomsisierte, doppelblinde Studie in die 25'620 Patienten aus 733 Zentren in 40 Ländern eingeschlossen worden sind. Patienten wurden dann in die Studie aufgenommen, wenn sie 55 Jahre oder älter waren, an einer koronaren, arteriellen peripheren Verschlusskrankheit, zerebrovaskulären Krankheit oder Diabetes mit Endorganschaden erkrankt waren. Patienten mit einer unkontrollierten Hypertonie oder manifester Herzinsuffizienz wurden ausgeschlossen. ONTARGET ist keine Hypertonie-Studie. Von der jetzt publizierten Untersuchung erhofft man sich weitere Einblicke in die potenziellen Vorteile von Angiotensin-II-Antagonisten.

Die Patienten erhielten 80 mg Telmisartan plus Ramipril-Plazebo, 10 mg Ramipril plus Telmisartan-Plazebo oder 80 mg Telmisartan plus 10 mg Ramipril. Der Follow-up betrug 5,5 Jahre, alle 6 Monate wurde kontrolliert. Der primäre Endpunkt der Studie ist definiert als kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz. Der sekundäre Endpunkt besteht aus neu diagnostizierter Herzinsuffizienz, neu aufgetretenem Diabetes oder neu aufgetretenem Vorhofflimmern, Revaskularisation, beginnender Demenz und Neuropathie.

Telmisartan senkte den Blutdruck etwas stärker als Ramipril (-1 mmHG systolisch), die Kombination konnte den systolischen Druck noch mehr senken (-2,4 mmHg). Telmisartan allein und Ramipril allein waren hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf den primären Studienendpunkt gleichwertig.

Bei 1423 Patienten im Telmisartan-Arm kam es zu einem kardiovaskulären Ereignis im Vergleich zu 1412 Patienten (16,5%) im Ramipril-Arm (RR=1,1, 95% CI von 0,94-1,09). Obschon Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit ausgeschlossen waren, stoppten dennoch 360 (4,2%) die ACE-Hemmer-Behandlung wegen Husten, beim Angiotensin-II-Antagonisten waren es nur 93. Wegen Angioödemen schieden 25 Patienten unter Ramipril vs. 10 unter Telmisartan aus. Unter Telmisartan kam es etwas häufiger zu Schwindel.

Trotz der stärkeren Blutdrucksenkung hatte die Kombination von Telmisartan plus Ramipril erstaunlicherweise keinerlei zusätzlichen Vorteil, dafür aber hypotoniebedingte Nebenwirkungen, inklusive Synkopen.

"Die Studie ist so wichtig, weil sie demonstriert hat, dass Telmisartan eine wirksame und sichere Alternative zu Ramipril ist," erklärte Prof. Yussuf.

"Weil die Vorteile ausgeblieben sind, es dafür aber zu signifikanten Nebenwirkungen gekommen ist, sollte die Kombinationstherapie bei Patienten mit dem Risikoprofil der ONTARGET-Studie nicht angewandt werden," sagte Professor Dr. Peter Sleight, emeritierter Professor an der Oxford University (UK). Das heisst aber nicht, dass die Kombination überhaupt nicht in Fage kommt. Man weiss, dass Patienten mit Herzinsuffizienz von der dualen RAS-Blockade profitieren, meinte Prof. Yussuf. In Anlehnung an laufende Subgruppenanalysen von ONTARGET meinte er: "Wir werden in den nächsten sechs Wochen dazu noch Neues präsentieren."

Im Herbst kommt TRASCEND

Viele Patienten vertragen keinen ACE-Hemmer. Bei dieser Patientengruppe dürfte der kardiovaskuläre Outcome durch Behandlung mit einem Angiotensin-II-Anatagonisten verbessert werden. Um diese Hypothese geht es in einer Paralellstudie von ONTARGET, der Studie TRANSCEND, deren Ergebnisse für das zweite Halbjahr 2008 erwartet werden.

Die Telmisartan Randomized Assesment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND) untersucht, welche Vorteile Telmisartan bei Patienten haben könnte, die ACE-Hemmer nicht vertragen. 5'926 Patienten mit bekannter ACE-Hemmer-Unverträglichkeit wurden in die Studie aufgenommen, erhielten entweder 80 mg Telmisartan oder Plazebo und wurden ebenfalls über 5,5 Jahre alle 6 Monate beobachtet. Telmisartan oder Plazebo wurden zusätzlich zur Standard­therapie verabreicht.

Patienten mit manifester Herzinsuffizienz oder arterieller Hypertonie (>160/100 mmHg) sowie Diabetiker mit Proteinurie wurden ausgeschlossen. Die primären und sekundären Endpunkte sind für ONTARGET und TRANSCEND identisch.

In beiden Studien gehören die Patienten zur Hochrisiko-Gruppe für kardiovaskuläre Ereignisse. 70% sind Hypertoniker, 30% Diabetiker, 50% hatten einen Herzinfarkt und 20% einen Schlaganfall oder eine TIA. In beiden Untersuchungen gibt es eine ganze Anzahl von Subgruppen-Analysen, die den Einfluss von Telmisartan und Ramipril auf Zielorganschäden hin untersuchen. Darunter versteht man: periphere arterielle Verschlusskrankheit, "Arterial Stiffness", die Untersuchung der Herzmuskelmasse im MRI und die erektile Dysfunktion, die Blutdruckveränderung, die linksventrikuläre Hypertrophie und schliesslich gesundheitsökonomische Effekte.

In der HOPE-Studie senkte der ACE-Hemmer Ramipril den kombinierten Endpunkt aus Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod um 22% (p<0,001). Auch im Hinblick auf alle Einzelkomponenten des kombinierten primären Endpunkts war die Wirkung von Ramipril hoch signifikant. Zusätzlich wurde die Gesamtmortalität um 16% gesenkt (p<0,005). HOPE berücksichtigte viele sekundäre Endpunkte, die ebenfalls signifikant reduziert wurden, einschliesslich der Häufigkeit von Revaskularisationen und neu aufgetretenen Fällen von Herzinsuffizienz.

Die Langzeit-ACE-Hemmung führt jedoch zu einer Aktivierung alternativer Angiotensin-II-Bildungswege. Klinische Studien haben gezeigt, dass während der Langzeithemmung die Angiotensin-II-Spiegel wieder auf das Niveau von vor der Behandlung ansteigen können, was zum so genannten Angiotensin-Escape-Phänomen führt. Dies dürfte auch die protektive Wirkung von ACE-Hemmern während einer Langzeittherapie abschwächen. Somit ist die Blockade der Angiotensin-II-Wirkung auf Ebene des AT1-Rezeptors möglicherweise wirksamer als die ACE-Hemmung.

Im Allgemeinen sind die Baseline-Variablen der beiden Studien mit denen in HOPE vergleichbar, was bestätigt, dass es sich um Hochrisiko-Patienten handelt. Dennoch sind die Patienten in ONTARGET und TRANSCEND repräsentativer hinsichtlich der täglichen Praxis: Sie sind etwas älter, haben häufiger Bluthochdruck und leiden eher an einer zerebrovaskulären Erkrankung.