Overnight Report vom

DPP-IV-Inhibitoren, eine weitere erinnerungswürdige Abkürzung

Neue Entwicklungen für Diabetes

Inhibitoren des Enzyms Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) begründen eine neue Klasse von oralen Antidiabetika für die Behandlung und möglicherweise auch die Prävention von Typ-2-Diabetes mellitus. Am Cardiology Update 2007 gibt Professor Dr. Carolyn F. Deacon, Universität Kopenhagen, einen Überblick über die neuesten Entwicklungen.

Führende Komponenten dieser Arzneimittelgruppe umfassen gegenwärtig Januvia (Sitagliptin Phosphat), einen hochselektiven DPP-IV-Inhibitor, der für eine einmal tägliche Verabreichung an Patienten geeignet ist.

Typ-2-Diabetes
Typ-2-Diabetes ist eine progressive Erkrankung, die mittlerweile eine bedeutende sozial-ökonomische Belastung der Industrieländer geworden ist. Die Erkrankung wird charakterisiert durch die unzureichende Hormonsekretion der Pankreasinseln relativ zur vorliegenden Blutglukosekonzentration, gemeinsam mit Insulinresistenz, die zu einer Einschränkung der Insulinwirkung beiträgt und so eine weitere Verschlechterung der Inselfunktion unterstützt.

Es liegt Evidenz dafür vor, dass in der frühen Krankheitsentwicklung eine ß-Zell-Dysfunktion auftritt, durch die die ß-Zellfunktion bei der Diagnose bereits um etwa die Hälfte reduziert ist und ungeachtet der Behandlung weiter abnimmt. Darüber hinaus ist das relative ß-Zellvolumen bei diabetischen Menschen reduziert. Dieser Defekt scheint früh aufzutreten und kann für die Pathogenese der Krankheit eine wichtige Rolle spielen. Basierend auf frühen präklinischen Untersuchungen sind diese ß-Zelldefekte relevant, da DPP-IV-Inhibitoren und Analoga des Hormons Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) die Funktion und die Abnahme der Anzahl von ß-Zellen verbessern können und damit eine Möglichkeit zur therapeutisch induzierten Umkehrung der Pathogenese dieser Krankheit eröffnen.

Glucagon-like Peptid-1 (ein Inkretinhormon)
Inkretine sind Hormone, die von intestinalen endokrinen Zellen als Antwort auf eine Mahlzeit freigesetzt werden und die Mahlzeit-induzierte Insulinsekretion verstärken. Im menschlichen Körper sind die beiden wichtigsten Inkretinhormone GLP-1 und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptid), die gemeinsam für den Inkretineffekt verantwortlich sind.
Der Inkretineffekt ist ein Phänomen, in dessen Verlauf oral aufgenommene Glukose eine stärkere Insulinantwort hervorruft, als dies bei intravenöser Glukoseinfusion der Fall ist, die den Blutglukosegehalt auf denselben Wert erhöht. Bei gesunden Menschen ist dieser Effekt für bis zu 70 % der schnellen, prostaglandinen Insulinantwort verantwortlich. GLP-1 stimuliert die Insulinsekretion glukoseabhängig, was bedeutet, dass das Risiko für Hypoglykämie minimal ist, da ihre Wirkung abnimmt, wenn Normoglykämie erreicht wird. Zusätzlich zu dieser Wirkung auf die Insulinsekretion verstärkt GLP-1 alle Schritte der Insulin-Biosythese und reguliert die Expression des Insulingens hoch sowie die Expression der anderen für die ß-Zellfunktion wichtigen Gene.

Es hat trophische Effekte auf ß-Zellen, stimuliert die Replikation sowie die Differenzierung und hemmt die Apoptose. Desweiteren hat es in tierexperimentellen Untersuchungen zu einer Zunahme der ß-Zellmenge geführt. GLP-1 hemmt die Glucagonsekretion, auch glukoseabhängig, und führt so zu einer Reduzierung der hepatischen Glukoseproduktion. Im Gastrointestinaltrakt verlangsamt GLP-1 die Rate der Magenentleerungen, was in einer langsameren Zulieferung von zu absorbierenden Nährstoffen resultiert und somit die postprandialen Glukosepeaks minimiert. Ausserdem hat es Auswirkungen auf die Sattheit und den Appetit und führt dadurch zu einer Reduktion der Nahrungsaufnahme und langfristig zu Gewichtsverlust. Wie GLP-1 stimuliert auch GIP die Insulinsekretion glukoseabhängig und hat proliferative und antiapoptotische Wirkungen auf die ß-Zelle. GIP beeinflusst jedoch die Magenentleerung oder die Nahrungsaufnahme nur gering.

Bei Typ-2-Diabetes ist der Inkretineffekt beeinträchtigt. Die Sekretion von GLP-1 als Antwort auf Nahrung ist reduziert, obwohl seine Wirkung erhalten bleibt. Im Gegensatz dazu bleibt die Sekretion von GIP normal (oder nur leicht beeinträchtigt), während die Wirkungen von GIP fehlen (oder stark beeinträchtigt sind). Es wird angenommen, dass diese Defekte weitgehend eine Konsequenz des Diabetes darstellen, keine Ursache. Die Verabreichung von exogenem GLP-1 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kann die Sensitivität der ß-Zelle zu Glukose wiederherstellen, obwohl die Wirksamkeit von GLP-1 verringert ist, so dass sich die glukoseinduzierte Insulinsekretion und die Glukose-Homöostase verbessern.

GLP-1-Analoga und DPP-IV-Inhibitoren: neu aufkommende Therapien für Typ-2-Diabetes
Natives GLP-1 kann nicht therapeutisch eingesetzt werden, da es von dem Enzym DPP-IV schnell abgebaut und inaktiviert wird. Zwei Strategien zur Überwindung dieser Schwierigkeit sind: Die Entwicklung von länger wirksamen GLP-1-Analoga, die gegen die Aktivität von DPP-IV resistent sind (die Inkretin-Mimetika), und die Anwendung von DPP-IV-Inhibitoren, um den Gehalt von endogen sekretierten, aktiven Inkretinen zu erhöhen (die Inkretin-Verstärker).

Komponenten beider Wirkstoffklassen wurden für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Beispiele für die Arzneimittelklasse der GLP-1-Analoga sind Byetta (Exenatid) und Liraglutid, für die Klasse der DPP-IV Inhibitoren Januvia (Sitagliptin) und Galvus (Vildagliptin). Beide Anwendungen können als inkretinbasiert beschrieben werden, sie stimulieren Insulin und supprimieren die Glucagonsekretion zu niedrigem Blutzuckerspiegel und erzeugen klinische bedeutsame Reduktionen von glykiertem Hämoglobin. Zusätzlich besteht mit beiden die Möglichkeit, die Menge der ß-Zellen zu beeinflussen. Ausser diesen Gemeinsamkeiten gibt es auch grundlegende Unterschiede zwischen beiden Anwendungen und die Gruppe der Inhibitoren kann nicht einfach als 'orales GLP-1' betrachtet werden.

Die Analoga sind Peptide, die mittels subkutaner Injektion verabreicht werden müssen, wohingegen die Inhibitoren kleine Moleküle und damit für eine orale Einnahme geeignet sind. Die Analoga zielen selektiv auf den GLP-1 Rezeptor, die Inhibitoren erhöhen die Konzentration beider endogen sekretierten Inkretine. Weiterhin steigt die Plasmakonzentration der Agonisten durch die Verabreichung der Analoga in den pharmakologischen Bereich, gegenüber der zwei- dreifachen Erhöhung von aktivem GLP-1 und GIP nach der Inhibition von DPP-IV. Während die Analoga in einer Erhaltung von hohen peripheren Plasmakonzentrationen resultieren, verstärken die Inhibitoren das normale tägliche Freisetzungsmuster (tonische Basalsekretion mit Spitzenwerten assoziiert mit den Mahlzeiten).

Das bedeutet, dass die DPP-IV-Inhibitoren wahrscheinlich die physiologische Rolle der Inkretine ermöglichen, wohingegen die Analoga einen Vorteil aus der vermehrten pharmakologischen Wirkung des GLP-1 ziehen. Das kann erklären, warum die verzögerte Magenentleerung, der Gewichtsverlust und einige Nebenwirkungen (z.B. Übelkeit und Diarrhöe) nur mit Analoga beobachtet werden konnten, aber nicht mit den Inhibitoren.

Sowohl GLP-1-Analoga als auch DPP-IV-Inhibitoren können mit einer bereits vom Patienten angewendeten Therapie kombiniert werden, um zusätzliche Verbesserungen der blutglukosesenkenden Wirkung zu erreichen. Darüber hinaus weisen neue Daten darauf hin, dass GLP-1 eine vorteilhafte kardiovaskuläre Wirkung haben kann. Beide Prinzipien können für die Bekämpfung eines der bedeutendsten und derzeit schlecht behandelten Aspekte des Typ-2-Diabetes von Interesse sein – d.h. die makrovaskulären Komplikationen dieser Erkrankung, wie etwa das Risiko für Herzinfarkt, die zu einer vorzeitigen Morbidität und Mortalität von dafür anfälligen Patienten führen.