Overnight Report vom EUROGIN Paris, April 2006

Gebärmutterhalskrebs

Das Papillomavirus und die Pathogenese des Zervixkarzinoms

PARIS - Epidemiologische Studien zeigen, dass die Infektion mit dem humanen Papillomavirus, speziell HPV 16 und HPV 18, der Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Zervixkarzinoms ist. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Gene E6 und E7 des HPV Onkoproteine kodieren, die den Zellyklus deregulieren, erklärte Professor Dr. Margaret Stanley, Cambridge, am EUROGIN 2006.

E7 interagiert mit dem Rb-Protein, in dem es die Fähigkeit dieses Proteins blockiert, den Eintritt der Zelle in die S-Phase der DNA-Replikation zu kontrollieren. E6 hindert p53 daran, das Grössenwachstum zu stoppen oder die Apoptose zu initiieren, wenn die DNA geschädigt ist. Die wichtigsten Checkpoints des Zellzyklus werden so vom HPV eingenommen und besetzt. Die vom humanen Papillomavirus (HPV) besetzte Zelle kann jetzt einen "unsterblichen" Phenotyp erlangen. Genetische Instabilität und Aneuploidie erhöhen die Wahrscheinlichkeit weiterer Mutationen, die schliesslich zur Invasion führen.

Die Epidemiologie zeigt, dass das invasive Zervixkarzinom selten vorkommt. Infektionen mit dem Papillomavirus sind häufig, und die meisten Menschen entwickeln eine schützende Immunantwort auf die Infektion und bekämpfen erfolgreich die Viren. Bei einer normalen Infektionen ist die Virusgen-Expression stark kontrolliert. Die HPV-Onkogenese verlangt eine Deregulation viraler und zellulärer Gene, die eine ungewöhnliche Expression von E6 und E7 ermöglichen.

Genetischer Zufall

Die molekularen Ereignisse, die das erlauben, sind wahrscheinlich eine Kombination von Einbau genetischen Virusmaterials in die Wirtszelle und gewissen genetischen Fehlläufen in der Wirtszelle. Es sind zufällige und seltene Ereignisse. Aber wenn HPV unreifes metaplastisches Epithel infiziert, kann dieses Gewebe auf Dauer infiziert bleiben, weil die Immunantwort unwirksam bleibt. Das kann auch passieren, wenn das Epithel chronisch steroidalen Hormonen ausgesetzt wird oder das Gewebe ständig mit anderen Erregern infiziert oder sonstwie traumatisiert wird.

Aber wie gefährlich ist das Papillomavirus überhaupt? „Ich wette mit Ihnen, dass ich bei jedem hier im Saal mindestens ein Dutzend Papillomaviren in jeder Haarwurzel finden könnte", erklärte Prof. Stanley dem erstaunten Publikum. Für den Menschen riskant sind vor allem die Typen 6, 11, 16 und 18. Daneben existieren mindestens 180 weitere Formen.

Bei den meisten Frauen "reinigt" das Immunsystem den Körper von den Viren. Einige Frauen entwickeln eine Krankheit niedrigen Grades (zervikale intraepitheliale Neoplasie, CIN 1), von der sie sich sich aber erholen. In einigen Fällen persistiert das Virus und es werden ständig die viralen Proteine E6 und E7 produziert. In diesen Fällen kann es zu genetischen Schäden bis hin zu Krebs kommen.

Für gewöhnlich infizieren Papillomaviren die Haut oder die Oberfläche innerer Schleimhäute. "Unterscheiden müssen wir die Typen mit geringem und diejenigen mit hohem Risiko." Die Typen 6 und 11 verursachen Genitalwarzen, die Typen 16 und 18 zervikale intraepitheliale Neoplasien. Amerikanische Datenbanken weisen ca. 2000 Fälle von Zervixkarzinom mit 900 Todesfällen und ca. 22000 CIN-Fälle pro Jahr auf.

Pathogenese aus histologischer Sicht

Anatomischer Überblick Histologischer Überblick

HPV befällt das Epithelium durch eine Mikroläsion und infiziert basale Zellen. Infizierte Zellen proliferieren.

CIN I: Infizierte Zellen können sich abnorm verändern, was zu einer niedrig gradigen zervikalen intraepithelealen Neoplasie (CIN) führt. CIN II: Mässig gradige zervikale intraepitheleale Neoplasie.

CIN III: Hochgradige zervikale intraepitheleale Neoplasie, Adenokarzinom in situ, AIS Invasiver Krebs: Maligne Zellen können die Basalmembran durchbrechen und in tiefere Gewebe einwandern.