Overnight Report vom EUROGIN Paris, April 2006

Screening

Was spricht für HPV-basierte Präventionsstrategien?

Zervixkarzinome gehören weltweit zu den zweithäufigsten Karzinomen der Frauen und sind immer auf eine HPV-Infektion zurückzuführen. Selbst bei zytologisch normalem Abstrich beträgt die HPV-Prävalenz ca. 10 %. Bei präinvasiven Befunden liegt sie bei 80 bis 90 %, bei einem Zervixkarzinom bei 95 bis 100 %. Der Nachweis des Virus ermöglicht eine bessere Einschätzung des Verlaufs als die alleinige zytologische Untersuchung.

Dr. Xavier Bosch

Derzeit sind unsere Screening-Programme zytologiebasiert und insbesondere in den Entwicklungsländern, in denen die Frage der Mortatlität der HPV-Infektionen im Vordergrund steht, sind diese nicht umzusetzen, so Dr. Xavier Bosch, IOC, Barcelona. Aber auch in Europa ist das zytologiebasierte Screening limitiert, nicht zuletzt durch die über viele Jahre hinweg erforderliche regelmässige Durchführung: Zurückzuführen auf den natürlichen Krankheitsverlauf – vom Zeitpunkt der Infektion dauert es viele Jahre, bis ein Zervixkarzinom entsteht - ist der Unterschied zwischen der Inzidenz einer Infektion und ihrer Mortalität sehr hoch in jüngeren Jahren, in denen die Frauen typischerweise regelmässiger zum Screening gehen. Viele sind infiziert, aber nur wenige versterben zu diesem Zeitpunkt an den Folgen ihrer Infektion. Später nähern sich die beiden Kurven stark an, die Mortalität steigt und das ausgerechnet dann, wenn die Frauen dazu neigen, das Screening zunehmend zu vernachlässigen.

Das Screening erfordert eine regelmässige und zentralisierte Durchführung mit Qualitätskontrollen, das Follow-up abnormaler Befunde muss sichergestellt sein.

Heute bessere technische Möglichkeiten

Heute sind die technischen Möglichkeiten validiert, anhand derer wir unser Screening verbessern können, so Dr. Bosch. Mit der HPV-Technologie können wir viel früher exaktere Aussagen machen, als mit der Zytologie allein. Ein Beispiel in folgender Tabelle:

Aus den unklaren zytologischen Befunden, bei denen eine HPV-Infektion nachgewiesen werden konnte, hat sich im Verlauf von zwei Jahren ähnlich häufig eine cervikale intraepitheliale Neoplasie 2. oder 3. Grades entwickelt wie aus den ursprünglich als niedriggradige squamöse intraepitheliale Läsion beurteilten Abstrichen. Demgegenüber ist bei den HPV-negativen unklaren Befunden die Prognose deutlich besser. Die Möglichkeit mittels des HPV-Tests differenzierte Aussagen zu treffen, unterscheidet sich signifikant von der der Zytologie, so Dr. Bosch.

Aber der Test kann nicht nur zur Triage bei unklaren Befunden verwendet werden, er wird auch als primärer Screeningtest eingesetzt. Seine Sensitivität, eine höhergradige squamöse intraepitheliale Läsion zu entdecken, ist im Verhältnis zum PAP-Abstrich um 28 % erhöht, die Spezifität durchschnittlich um sieben Prozent niedriger.

Was bedeutet das für das Follow-up?

Mit den Implikationen für die nachfolgenden Untersuchungen beschäftigte sich auch Professor Dr. Chris Meijer, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam. Den Ergebnissen zweier grosser niederländischer Studien zufolge kann bei einem normalen Abstrich – in 96,5 % der Fälle – und negativem HPV-Befund das Screening-Intervall verlängert werden. Anstelle der heute üblichen zwei bis drei Jahre diskutieren die Niederländer in diesem Fall ein Intervall von acht bis zehn Jahren.
Ist bei einem normalen Abstrich der HPV-Nachweis positiv, sollte ein Follow-up erfolgen und die Zytologie wiederholt werden. Bei positivem HPV empfiehlt der Experte ggf. die Durchführung einer Genotypisierung mit einem klinisch validierten Test (HC2 oder GP 5+/6+) auf zumindest HPV 16 und 18, die beide mit einem erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines CIN 2 und höher einhergehen.

Beim Befund einer Borderline Mild Disease (2,5 %) ist der HPV-Nachweis in 65 % negativ – diese Frauen können für das nächste Screening in fünf Jahren einbestellt werden. Die 35 % mit einem positivem HPV-Test hingegen sollten durch den Gynäkologen weiter abgeklärt werden, so die Empgehlung des Experten.

Liegt in der Zytologie bereits eine höhergradige Läsion vor (1% der Frauen) ist auch das HPV-Virus in mehr als 90% der Fälle nachzuweisen, hier ist ebenso die weitere Abklärung indiziert. Weitere Hinweise kann unter Umständen die Viruslast geben, erst ab einem bestimmten Level kommt es zu einer höhergradigen CIN-Läsion. Vor einem klinischen Einsatz dieser Untersuchung ist allerdings noch eine Standardisierung des Prozederes notwendig.
Durch diese Empfehlungen wird gerade bei unklaren Befunden mit HPV-Nachweis der Weg zur weiteren Abklärung forciert, so Prof. Meijer.

Kombiniert hervorragende Resultate

Der HPV-Test allein oder in Verbindung mit einer zytologischen Untersuchung ergab insgesamt hervorragende Resultate, fasst der Experte zusammen: eine hohe Sensibilität und ein sehr hoher negativ prädiktiver Wert für Läsionen grösser gleich CIN 2. Die geringere Spezifität wird in seine Augen durch eine weitere Stratifizierung, wie z.B. die Genotypisierung, wieder wettgemacht. Nach Standardisierung könnte auch die Bestimmung der Viruslast in Frage kommen.

Das eine direkte weitere Abklärung in definierten Fällen von Vorteil ist, bestätigt Dr. Walter Kinney, Permanente Medical Group Inc., Sacramento, anhand der Aussage einer Patientin. Retrospektiv habe diese wahrscheinlich bereits bei ihrem ersten unklaren Abstrich ein Zervixkarzinom gehabt, welches Jahre später nach weiteren Kontrollen und mit vielen befallenen Lymphknoten operativ entfernt wurde. Er plädiert ebenfalls für die parallele zytologische und HPV-Untersuchung – auch wenn es derzeit noch Experten gibt, die auf weiteres Abwarten plädieren. Die Frage des besten Vorgehens wird derzeit kontrovers und von Land zu Land unterschiedlich diskutiert.

Glossar:

CIN: cervikale intraepitheliale Neoplasie
SIL: squamöse intraepitheliale Läsionen
LSIL: Low grade squamous intraepithelial lesion
HSIL: High grade squamous intraepithelial lesion
ASCUS/AGUS: atypische squamöse/ glanduläre cervikale Läsion unbestimmter Signifikanz

Bekannte Hoch-Risiko HPV-Typen:
z.B. 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68
Niedrig-Risiko HPV-Typen:
z.B. 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 57, 61, 72, 81

Zitat von Prof. Meijer: Vorsorge lohnt: Die Häufigkeit einer höhergradigen Läsion ist unter den gescreenten Frauen deutlich seltener, als unter denen, die nicht an einem Screening teilgenommen haben.

Dr. med. Christine Mücke