KHK-Risiko von Typ-2-Diabetikern mit Dyslipidämie reduzieren

Statin plus Fibrat oder Statin-Monotherapie?

ATLANTA – Patienten mit Typ-2-Diabetes nehmen häufig zusätzlich zu einem Statin ein Fibrat. Ob sich dadurch das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen lässt, war Ziel einer Studie, die jetzt am 59. Jahrestreffen des American College of Cardiology von Professor Dr. Henry N. Ginsberg, New York City, im Rahmen der Late Breaking News-Session vorgestellt wurde.

Die ACCORD-Studie mit 10'251 Teilnehmern besteht aus drei Teilen: Im Glykämiekontroll-Teil sollte untersucht werden, ob Patienten mit einem HbA1c <6 % kardiovaskulär mehr profitieren, als Patienten mit Werten zwischen 7,0 und 7,9% (Median 7,5%). Dieser Studienteil wurde im Februar 2008 nach einer Interims-Analyse eingestellt, nachdem sich herausgestellt hatte, dass die Gesamtmortalität im Arm der Intensivtherapie höher war, als im Arm der Standardbehandlung. Ein zweiter Teil befasst sich mit der Frage, ob Patienten mit systolischen BD-Werten <120 mmHG kardiovaskulär mehr profitieren als Patienten mit BD-Werten von <140 mmHG. In diesem Studienteil, der ebenfalls am Kongress präsentiert wurde, sind 4'733 Patienten involviert. Auch hier hat sich gezeigt, dass eine extreme Behandlung eher schädlich ist.

Im dritten Teil, dem Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Lipid Trial, wurden gut eingestellte Typ-2-Diabetiker mit einem hohen kardiovaskulären Risiko untersucht. Seit über 30 Jahren sind die Fibrate auf dem Markt und werden, seit es die Statine gibt, häufig mit diesen kombiniert. ACCORD-Lipid sollte zeigen, ob Diabetiker mit hohem kardiovaskulären Risiko von der Kombination eines Statins mit einem Fibrat mehr profitieren, als von einer Statin-Monotherapie.

In den Lipid-Teil sind 5'518 Teilnehmer mit einer kardiovaskulären Erkrankung oder mindestens zwei kardiovaskulären Risikofaktoren aus 77 Zentren in den USA und Kanada aufgenommen worden. Die Patienten wurden zu Statin plus Fibrat oder Statin plus Placebo randomisiert.

Alle Teilnehmer erhielten zwischen 20 und 40 mg Simvastatin und – falls entsprechend randomisiert – 54 bis 160 mg/d Fenofibrat. Der Follow-up dauerte vier bis acht Jahre (im Mittel 4,7 Jahre). Der primäre Endpunkt war definiert als erstes Auftreten eines grösseren kardiovaskulären Ereignisses (nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod).

Aufgenommen wurden Patienten, die seit mindestens drei Monaten an einem Diabetes Typ-2 erkrankt waren und ein HbA1c von 7,5 bis 11% aufwiesen. Beim LDL-Cholesterin waren Werte zwischen 60 (1,6 mmol/l) und 180mg/dl (2,1 mmol/l), beim HDL-Cholesterin <55 mg/dl (1,4 mmol/l) für Schwarze und Frauen, <50 mg/dl (1,3 mmol/l) für andere und bei den Triglyzeriden <750 mg/dl (8,6 mmol/l) ohne und <400 mg/dl (4,6 mmol/l) unter Therapie erlaubt.

Nach einem 5-jährigen Beobachtungszeitraum stellte sich heraus, dass die Kombination zwar sicher, aber der Statin-Monotherapie nicht überlegen war. Allenfalls profitierten diejenigen Patienten von der Fibrat-Kombination, die bei Eintritt in die Studie sehr hohe Triglyzeride und ein sehr niedriges HDL-Cholesterin aufwiesen. Den primären Endpunkt erreichten 291 (2,24%) im Fibrat-Arm und 310 (2,41%) im Placebo-Arm (p=0,32; HR 95% CI, 0,79-1,08). Damit kippt diese Studie die Vorstellung, dass Typ-2-Diabetiker mit tiefen HDL-Cholesterin- und hohen Triglyzeridspiegeln von der Kombinationstherapie mehr profitieren.

ACCORD-Lipid ist die erste grosse Studie, welche die kardiovaskulären Effekte der Kombination mit der Statin-Monotherapie verglich. „Die ACCORD-Lipid-Studie ist zwar neutral ausgegangen, aber sie ist vom National Heart, Lung, and Blood Institute sehr gut gemacht“, erklärte Professor Dr. Frank Ruschitzka, UniversitätsSpital Zürich, gegenüber Medical Tribune.

„Alles in allem gilt: Die Ergebnisse der ACCORD-Lipid-Studie unterstützen nicht die Kombination von Fenofibrat und Simvastatin gegenüber einer Statin-Monotherapie, um das kardiovaskuläre Risiko von Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes zu reduzieren,“ sagte Professor Dr. Henry N. Ginsberg.

Prof. Ruschitzka sieht künftig noch einen Einsatz für die Fibrate bei Patienten, die Statine nicht vertragen und bei bestimmten Dyslipidämien. Prof. Ginsberg erklärte an einer Pressekonferenz, dass entsprechend Subgruppenanalysen der Einsatz der Fibratkombination je nach Geschlecht und speziellen Dyslipidämien im individuellen Fall geklärt werden müsse. „ACCORD-Lipid hat überzeugend gezeigt, dass Fenofibrat so sicher ist wie Placebo, es gab keine signifikanten Unterschiede,“ sagte Prof. Ginsberg. In beiden Armen kam es jeweils zu vier Fällen (0,1%, p=1,0) einer Myopathie.

„Die Ergebnisse haben wir weitestgehend erwartet und sie haben uns nicht überrascht, angesichts der Tatsache, dass zwei Drittel der Patienten, die Fibrate erhielten, nicht entsprechend den Guidelines behandelt wurden“, sagte Dr. med. Eugene Sun, Vizepräsident, Global Pharmaceutical Development, in einer Pressemitteilung von Abbott (USA). „Obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, zeigten die im voraus festgelegten Subgruppen von Patienten mit hohen Triglyzeriden und niedrigem HDL-Cholesterin einen potentiellen Vorteil. Bei diesen Patienten war Fenofibrat plus Simvastatin mit einer um 31% niedrigeren Rate an Herzinfarkten, Schlaganfällen und kardiovaskulären Tod assoziiert als Simvastatin allein.“

Dr. Sun vertritt die Ansicht, dass die ACCORD-Ergebnisse für die Sicherheit von Fibraten sprechen und dafür, dass sie gemäss den Guidelines eingesetzt werden sollten. Die Guidelines des US-amerikanischen National Cholesterol Education Program (NCEP) empfehlen, Fibrate kombiniert mit Statinen dann einzusetzen, wenn der LDL-Cholesterin-Zielwert erreicht ist, aber die Triglyzeride über 200 mg/dl (2,3 mmol/l) liegen.

Das primäre Ergebnis von ACCORD-Lipd entsprechend der Behandlungsgruppen und der Subgruppen.

Der sekundäre Endpunkt zeigt keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Studienarmen.