Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Bevacizumab als Erhaltungstherapie getestet

CHICAGO – Erstmals seit Jahren zeichnet sich wieder eine Therapieverbesserung in der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms ab. Die Hoffnung liegt auf dem Angiogenesehemmer Bevacizumab, der in Kombination mit Paclitaxel/Carboplatin, inklusive einer nachfolgenden Bevacizumab-Erhaltungstherapie, das Rezidivrisiko der Patientinnen signifikant reduzierte.

Bevacizumab ist nicht nur die erste zielgerichtete Substanz, die in einer grossen randomisierten Phase-III-Studie einen Vorteil in der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms zeigt. Erstmals seit Jahren ist es überhaupt gelungen, das Rezidivrisiko dieser Patientinnen zu senken. Professor Dr. Robert A. Burger vom Fox Chase Cancer Center in Philadelphia, der die Studienergebnisse am ASCO 2010 präsentierte, spricht bereits von einer weiteren Standard-Therapieoption für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Die Studie der US-amerikanischen Fachgesellschaft GOG (Gynecologic Oncology Group) wirft allerdings einige Fragen auf, so Professor Dr. Elizabeth Eisenhauer, Queen’s University, Kingston/Kanada, die die Studienergebnisse als unabhängige Expertin kommentierte.

Standardchemotherapie plus Bevacizumab

In der Phase-III-Studie (LBA1) wurden 1873 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem Ovarialkarzinom, primärem Peritonealkarzinom oder primärem Eileiterkarzinom der Stadien III/IV in drei Therapiearme randomisiert. Sie erhielten jeweils sechs Zyklen der Standardchemotherapie Carboplatin/Paclitaxel, die in den beiden experimentellen Armen (Arm 2 und 3) mit Bevacizumab gegeben wurde. Im Arm 3 erhielten die Patientinnen Bevacizumab zusätzlich über weitere 16 Zyklen als Erhaltungstherapie (Zyklus 7 bis 22). Im Kontrollarm (Arm 1) wurde statt Bevacizumab jeweils Placebo eingesetzt.

Primärer Endpunkt wurde geändert

Kritisch bewertet Prof. Eisenhauer, dass der ursprüngliche primäre Studienendpunkt – die mediane Gesamtüberlebenszeit – nachträglich zugunsten der progressionsfreien Überlebenszeit geändert wurde. Ein Grund: um frühzeitiger zu entblinden und die Patientinnen im Fall des Rezidivs auf die bessere Therapie umstellen zu können. Unklar ist jedoch, so Prof. Eisenhauer, ob bzw. welche Auswirkungen diese Änderung auf das Therapieergebnis hat.

Unabhängig davon ist die GOG-0214 eine gut durchgeführte Phase-III-Studie mit ausbalancierten Therapiearmen: Das mediane Alter der Patientinnen betrug 60 Jahre mit überwiegend (93%) gutem Allgemeinzustand (EGOG PS 0–1). Auffällig war, dass nur 34% der Frauen (Stadium III) optimal operiert waren mit einem makroskopischen Tumorrest ≤1 cm. 40% hatten postoperativ einen Tumorrest >1 cm; 26% befanden sich bereits im Stadium IV.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,4 Monaten zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben zugunsten der Patientinnen, die Bevacizumab zusätzlich zur Chemotherapie und anschliessend als Erhaltungstherapie bekommen hatten. Diese Patientinnen blieben median 14,1 Monate ohne Rezidiv im Vergleich zu median 10,3 Monaten im Kontrollarm ohne Bevacizumab (Abb.). Die mediane Verlängerung um 3,8 Monate entspricht einer Reduktion des relativen Rezidivrisikos um 29% (HR=0,717; p<0,0001). Der Vorteil beim progressionsfreien Überleben war unabhängig vom Krankheitsstadium, vom Allgemeinzustand und vom Alter der Patientinnen.

3,8 Monate länger leben ohne Progress

Kein statistisch signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben fand sich allerdings bei jenen Patientinnen, die Bevacizumab zusätzlich zur Chemotherapie, aber nicht als Erhaltungstherapie erhalten hatten (11,2 vs. 10,3 Monate; HR=0,908; p=0,080). Das Vorliegen einer Progression wurde in der GOG-0218 nicht nur nach den RECIST-Kriterien bestimmt, sondern während der Erhaltungstherapie auch anhand des Anstiegs des Tumormarkers CA-125. Für randomisierte Phase-III-Studien gilt der CA-125-Anstieg jedoch nicht als zuverlässiger Surrogatmarker für das Vorliegen eines Progresses.

Auf Anraten der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA wurden daher diese Patientinnen in einer zweiten Auswertung nicht berücksichtigt (CA-125-zensierte Auswertung). Die Ereignisrate reduzierte sich dadurch um etwa 25%. Der Vorteil beim progressionsfreien Überleben zugunsten der Chemotherapie/Bevacizumab plus Bevacizumab-Erhaltungstherapie vergrösserte sich jedoch gegenüber dem Kontrollarm von 3,8 Monaten auf 6 Monate mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 18 versus 12 Monate (HR=0,645; p≤0,0001).

Bei den Überlebensdaten zeigte sich bislang kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den drei Therapiearmen. Allerdings hatten 76% der Patientinnen diesen Endpunkt zum Auswertungszeitraum noch gar nicht erreicht. „Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif“, betonte Prof. Eisenhauer. Hier muss eine längere Nachbeobachtungszeit abgewartet werden. Zwar gelten Vorteile beim progressionsfreien Überleben als verlässlicher Surrogatmarker für Vorteile bei der Gesamtüberlebenszeit. Weniger validiert ist dies jedoch für die Erhaltungstherapie. Erst wenn reife Überlebensdaten vorliegen, kann die klinische Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu Carboplatin/Paclitaxel bewertet und gegebenenfalls der klinische Einsatz routinemässig empfohlen werden. Diskutiert wird ausserdem, ob sich die Tumorbiologie durch die antiangiogene Therapie verändert und die Relation zwischen progressionsfreier und Gesamtüberlebenszeit beeinflusst.

Zu fragen ist auch, so Prof. Eisenhauer, ob eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens für die Patientinnen mit einer verbesserten Lebensqualität einhergeht. Diese Frage kann die Auswertung derzeit noch nicht beantworten. Hoffnungsvoll stimmt jedoch, dass sich kein klinisch relevanter Anstieg der Nebenwirkungen unter der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zeigte. Lediglich die für Bevacizumab typische Hypertonie war in beiden experimentellen Armen statistisch signifikant häufiger (p<0,05), aber handhabbar.

Eine gute Studie mit noch vielen offenen Fragen

Noch offen ist laut Prof. Eisenhauer, warum die Patientinnen, die Bevacizumab zusätzlich zur Chemotherapie, aber nicht als Erhaltungstherapie bekommen haben, keinen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber dem Kontrollarm erzielten. Möglicherweise reicht es aus, Bevacizumab „nur“ als Erhaltungstherapie im Anschluss an Carboplatin/Paclitaxel zu geben.

Prof. Eisenhauer wies darauf hin, dass die GOG-0218 eine wichtige und „gut durchgeführte“ Studie ist. Im Interesse der Patientinnen ist zu hoffen, dass sich der statistisch signifikante Vorteil beim progressionsfreien Überleben im dritten Therapiearm durch die Hinzunahme von Bevacizumab in einem signifikanten Überlebensvorteil niederschlägt.

Birgit-Kristin Pohlmann

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